行業(yè)動(dòng)態(tài)
時(shí)下的生物醫(yī)藥界熱鬧非凡！就在上周，《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》（下稱《實(shí)施細(xì)則》）定稿發(fā)布，一時(shí)間科技界、生物醫(yī)藥界、法律界討論熱烈，氣氛喧囂。 事實(shí)上，《實(shí)施細(xì)則》的出臺(tái)，并非一蹴而就。自2019年7月1日施行《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》（下稱《人遺條例》）以來(lái)，國(guó)際合作新藥臨床試驗(yàn)的參與各方，一直都期待著《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》早日出臺(tái)。 歷時(shí)2年多，科技部于2022年3月22日發(fā)布了《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則征求意見(jiàn)稿（征求意見(jiàn)稿）》（下稱《實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》），令我們翹首以盼的實(shí)施細(xì)則有了眉目。就在上周，《實(shí)施細(xì)則》定稿發(fā)布，并將于2023年7月1日正式施行。 本文將對(duì)比2019年發(fā)布《人遺條例》、2022年發(fā)布的《實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》以及上周發(fā)布的《實(shí)施細(xì)則》三份文件，從藥械臨床試驗(yàn)的角度，對(duì)部分關(guān)鍵條例進(jìn)行解讀，曲中是非，歡迎討論！ （一）細(xì)化外方單位的定義和認(rèn)定圖片 根據(jù)目前我國(guó)對(duì)人類遺傳資源的監(jiān)管要求，外方單位不得在我們境內(nèi)采集、保藏我國(guó)人類遺傳資源，亦不得向境外提供我國(guó)人類遺傳資源；若外方單位需要利用我國(guó)人類遺傳資源開展科學(xué)研究活動(dòng)，需采取與中方單位合作的方式進(jìn)行。根據(jù)《人遺條例》的規(guī)定，外方單位的定義為“外國(guó)組織及外國(guó)組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)”，中方單位的定義為“我國(guó)科研機(jī)構(gòu)、高等學(xué)校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)”。 與《實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》一致，該次《實(shí)施細(xì)則》第十一條將外方單位進(jìn)一步明確定義為“境外組織及境外組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)”，同時(shí)在十二條細(xì)化了對(duì)外方單位應(yīng)包括以下情形： 1.境外組織、個(gè)人持有或者間接持有機(jī)構(gòu)百分之五十以上的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財(cái)產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益； 2.境外組織、個(gè)人持有或者間接持有機(jī)構(gòu)的股份、股權(quán)、表決權(quán)、財(cái)產(chǎn)份額或者其他類似權(quán)益不足百分之五十，但其所享有的表決權(quán)或者其他權(quán)益足以對(duì)機(jī)構(gòu)的決策、管理等行為進(jìn)行支配或者施加重大影響； 3. 境外組織、個(gè)人通過(guò)投資關(guān)系、協(xié)議或者其他安排，足以對(duì)機(jī)構(gòu)的決策、管理等行為進(jìn)行支配或者施加重大影響； 4.法律、行政法規(guī)、規(guī)章規(guī)定的其他情形。 基于以上規(guī)定，在判斷是否屬于外方單位時(shí)，首先看是否有境外組織或個(gè)人持50%以上股權(quán)或表決權(quán)等情形； 其次是即便境外組織或個(gè)人持有不足50%以上股權(quán)或表決權(quán)等情形時(shí)，是否相關(guān)權(quán)益足以對(duì)該機(jī)構(gòu)的決策管理施加重大影響；但是關(guān)于監(jiān)管部門會(huì)如何認(rèn)定構(gòu)成重大影響，建議應(yīng)持續(xù)關(guān)注《實(shí)施細(xì)則》實(shí)施后監(jiān)管部門在實(shí)踐中對(duì)外資股權(quán)低于50%但屬于重大影響的判定； 第三，對(duì)于通過(guò)境外組織或個(gè)人通過(guò)投資關(guān)系、協(xié)議或者其他安排能夠?qū)嵸|(zhì)控制的內(nèi)資企業(yè)，比如 VIE架構(gòu)下的內(nèi)資企業(yè)，亦會(huì)被認(rèn)定為外方單位。 此外，與《實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》相比，《實(shí)施細(xì)則》首次新增規(guī)定明確“設(shè)在港澳的內(nèi)資實(shí)控機(jī)構(gòu)視為中方單位”；雖然何為“內(nèi)資實(shí)控機(jī)構(gòu)”仍有待監(jiān)管部門的進(jìn)一步解釋和定義，但這顯然明確了內(nèi)資企業(yè)設(shè)在港澳地區(qū)并實(shí)質(zhì)控制的機(jī)構(gòu)在利用我國(guó)人類遺傳資源管理時(shí)不應(yīng)視作外方單位管理，而應(yīng)享受中方單位的待遇，這有利于內(nèi)資企業(yè)利用該政策法規(guī)在港澳地區(qū)對(duì)其業(yè)務(wù)進(jìn)行布局。 總體來(lái)看，很多既往被界定為“外方單位”的本土醫(yī)藥企業(yè)，若境外組織或個(gè)人持有股份遠(yuǎn)達(dá)不到百分之五十，且對(duì)該機(jī)構(gòu)的決議或決策、內(nèi)部管理無(wú)重大影響，將會(huì)轉(zhuǎn)歸至“中方單位”，對(duì)業(yè)界來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是重大利好。 但值得一提的是，關(guān)于企業(yè)中參與重大“決議或者決策，內(nèi)部管理的重大影響”的描述在實(shí)際判斷中相對(duì)主觀?；谶^(guò)往認(rèn)知，是否會(huì)出現(xiàn)企業(yè)為滿足政策要求，導(dǎo)致在外籍人事占股比重、參與公司決策表決及重大影響等方面出現(xiàn)矯枉過(guò)正或?qū)訉蛹哟a的情況，還需要在實(shí)踐中進(jìn)行觀察。 （二）進(jìn)一步明確人類遺傳資源信息的定義以及除外情形圖片 《人遺條例》第二條將人類遺傳資源信息定義為利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等信息資料；該定義較為寬泛，導(dǎo)致了業(yè)內(nèi)人士在實(shí)踐中對(duì)哪些數(shù)據(jù)或信息應(yīng)被定義為人類遺傳資源信息時(shí)仍持有不少爭(zhēng)議。 科技部通過(guò)其官網(wǎng)在2022年發(fā)布的兩篇與人類遺傳資源管理相關(guān)的官方常見(jiàn)問(wèn)題解答里，首次正式明確僅收集不含人類遺傳資源信息的數(shù)據(jù)，不在人類遺傳資源管理范圍（比如心電圖數(shù)據(jù)）；以及采集臨床圖像數(shù)據(jù)（如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射線等影像數(shù)據(jù)，介入、眼底鏡、內(nèi)窺鏡、皮膚鏡、病理診斷等圖片數(shù)據(jù)）、不涉及人群基因研究的臨床數(shù)據(jù)（如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、血生化等一般實(shí)驗(yàn)室檢查信息，身高、體重等生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)，問(wèn)卷信息，影像學(xué)/圖片結(jié)果數(shù)據(jù)等），亦明確無(wú)需申報(bào)人類遺傳資源采集許可審批。 因此，《實(shí)施細(xì)則》與前期頒發(fā)的官方解讀的立場(chǎng)一樣，將人類遺傳資源信息的定義進(jìn)一步明確為“利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料”，并列明“不包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)”。 《實(shí)施細(xì)則》中的以上定義更加符合人類遺傳資源信息生物學(xué)含義，確實(shí)對(duì)之前比較模糊的評(píng)審范圍進(jìn)行了限制和明確，反映了新規(guī)下監(jiān)管部門對(duì)人類遺傳資源信息的監(jiān)管思路，研發(fā)是否涉及人類遺傳資源信息、是否應(yīng)該進(jìn)行相應(yīng)審批備案的問(wèn)題也更加清晰明確，有利于行業(yè)發(fā)展。以產(chǎn)品注冊(cè)為目的的臨床試驗(yàn)將不再需要采集審批，除非涉及重要遺傳家系和特定地區(qū)人類遺傳資源采集，這無(wú)疑又是一項(xiàng)利好業(yè)界的重大改革措施！ （三）放寬采集審批許可的適用范圍圖片 圖片根據(jù)《人遺條例》第十一條規(guī)定，采集我國(guó)重要遺傳家系、特定地區(qū)人類遺傳資源或者采集國(guó)務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門規(guī)定種類、數(shù)量的人類遺傳資源的，應(yīng)獲得采集審批許可。在目前的采集行政許可實(shí)操層面，根據(jù)科技部官網(wǎng)公開的《中國(guó)人類遺傳資源采集審批行政許可事項(xiàng)服務(wù)指南》，里面對(duì)《人遺條例》列舉的重要遺傳家系（比如規(guī)定患病家系或具有遺傳性特殊體質(zhì)或生理特征成員五人以上，涉及三代）、特定地區(qū)人類遺傳資源（比如規(guī)定不以是否為少數(shù)民族聚聚區(qū)為劃分依據(jù)）、國(guó)務(wù)院科學(xué)技術(shù)行政部門規(guī)定種類或數(shù)量的人類遺傳資源（比如規(guī)定種類是指罕見(jiàn)病，規(guī)定的數(shù)量是指累積500人以上）這三種情形的適用均作了細(xì)分。 與《實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》對(duì)采集審批許可的適用范圍的規(guī)定一樣，《實(shí)施細(xì)則》與采集審批服務(wù)指南相比，其放寬了采集審批許可的適用范圍，即明確以下情形可以不用申請(qǐng)采集審批許可： 1.高血壓、糖尿病、紅綠色盲、血友病等常見(jiàn)疾病的采集活動(dòng)不納入重要遺傳家系管理； 2.用于大規(guī)模人群研究且人數(shù)小于3000例的人類遺傳資源采集活動(dòng)； 3.用于大規(guī)模人群研究且人數(shù)大于3000例，但是屬于為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國(guó)上市許可的臨床試驗(yàn)涉及的人類遺傳資源采集活動(dòng)。 與此同時(shí)，《實(shí)施細(xì)則》在第二十九條進(jìn)一步明確，對(duì)于應(yīng)當(dāng)申請(qǐng)行政許可的人類遺傳資源保藏活動(dòng)同時(shí)涉及人類遺傳資源采集的，申請(qǐng)人僅需要申請(qǐng)人類遺傳資源保藏行政許可，無(wú)需另行申請(qǐng)人類遺傳資源采集行政許可。 （四）縮小了臨床試驗(yàn)備案適用范圍圖片 《實(shí)施細(xì)則》第三十二條明確為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國(guó)上市許可，在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)利用我國(guó)人類遺傳資源開展國(guó)際合作臨床試驗(yàn)、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要批準(zhǔn)，但應(yīng)當(dāng)符合下列情況之一，并在開展臨床試驗(yàn)前將擬使用的人類遺傳資源種類、數(shù)量及其用途向科技部備案： 1.涉及的人類遺傳資源采集、檢測(cè)、分析和剩余人類遺傳資源材料處理等在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。 2.涉及的人類遺傳資源在臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)采集，并由相關(guān)藥品和醫(yī)療器械上市許可臨床試驗(yàn)方案指定的境內(nèi)單位進(jìn)行檢測(cè)、分析和剩余樣本處理。 上述臨床醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是指在我國(guó)相關(guān)部門備案、依法開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)等。為取得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國(guó)上市許可的臨床試驗(yàn)涉及的探索性研究部分，應(yīng)當(dāng)申請(qǐng)人類遺傳資源國(guó)際科學(xué)研究合作行政許可。 根據(jù)《實(shí)施細(xì)則》，注冊(cè)上市涉及臨床方案中規(guī)定的境內(nèi)第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)、分析和剩余樣本處理的，并符合上述規(guī)定情形的，則申報(bào)國(guó)際合作臨床試驗(yàn)備案。根據(jù)《實(shí)施細(xì)則》，科技部將制定并及時(shí)發(fā)布采集、保藏、利用、對(duì)外提供我國(guó)人類遺傳資源行政許可、備案等服務(wù)指南和示范文本，為申請(qǐng)人辦理人類遺傳資源行政許可、備案等事項(xiàng)提供便捷和專業(yè)的指導(dǎo)和服務(wù)。 （五）擴(kuò)大無(wú)需申報(bào)數(shù)據(jù)備份備案范圍圖片 根據(jù)《實(shí)施細(xì)則》第二條明確人類遺傳資源信息包括利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的人類基因、基因組數(shù)據(jù)等信息資料，同時(shí)不包括臨床數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和代謝數(shù)據(jù)。 《實(shí)施細(xì)則》第三十六條列出將人類遺傳資源信息向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用的，中方信息所有者應(yīng)當(dāng)向科技部事先報(bào)告并提交信息備份。向科技部事先報(bào)告應(yīng)當(dāng)報(bào)送下列事項(xiàng)信息： 1.向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用我國(guó)人類遺傳資源信息的目的、用途； 2.向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或開放使用我國(guó)人類遺傳資源信息及信息備份情況； 3.接收人類遺傳資源信息的境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)的基本情況； 4.向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用對(duì)我國(guó)人類遺傳資源保護(hù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況。 已取得行政許可的國(guó)際科學(xué)研究合作或者已完成備案的國(guó)際合作臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中，中方單位向外方單位提供合作產(chǎn)生的人類遺傳資源信息的，如國(guó)際合作協(xié)議中已約定由合作雙方使用，不需要單獨(dú)事先報(bào)告和提交信息備份。 對(duì)于已獲批的國(guó)際合作審批或已備案的國(guó)際合作備案，合作雙方使用人類遺傳資源信息，自2022年4月15日科技部發(fā)布的《關(guān)于更新人類遺傳資源管理常見(jiàn)問(wèn)題解答（系列問(wèn)答二）》的通知已經(jīng)優(yōu)化了數(shù)據(jù)備份備案的流程。《實(shí)施細(xì)則》又將代謝數(shù)據(jù)以及蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)移出了人類遺傳資源信息的行列，申請(qǐng)人將不需再進(jìn)行數(shù)據(jù)備案。 結(jié)語(yǔ)： 較之于現(xiàn)行規(guī)則，《實(shí)施細(xì)則》一方面合理化調(diào)整、限縮監(jiān)管范圍，使監(jiān)管范圍更符合行業(yè)實(shí)踐，另一方面則著力提高執(zhí)法能力、規(guī)范執(zhí)法程序，使監(jiān)管力度整體提升。整體而言，《實(shí)施細(xì)則》對(duì)現(xiàn)有制度的調(diào)整與行業(yè)實(shí)踐更加貼合，對(duì)于藥物和醫(yī)療器械臨床研究更是重大利好，將加速我國(guó)藥物和醫(yī)療器械的臨床開發(fā)進(jìn)程，期待《人類遺傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》配套的新版服務(wù)指南以及科技部申報(bào)平臺(tái)早日更新。
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昨天（5月9日），國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了《體細(xì)胞臨床研究工作指引（征求意見(jiàn)稿）》，該指引適用于由醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究者發(fā)起的、非藥品注冊(cè)為目的的體細(xì)胞臨床研究。文件征求意見(jiàn)截止時(shí)間為2023年5月24日。 《體細(xì)胞臨床研究工作指引（公開征求意見(jiàn)稿）》
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近日，科技部發(fā)布《科技倫理審查辦法（試行）》（征求意見(jiàn)稿），向社會(huì)公開征求意見(jiàn)，意見(jiàn)反饋截止時(shí)間為2023年5月3日。 為貫徹落實(shí)《關(guān)于加強(qiáng)科技倫理治理的意見(jiàn)》，加強(qiáng)科技倫理審查和監(jiān)管，促進(jìn)負(fù)責(zé)任創(chuàng)新，科技部牽頭，會(huì)同相關(guān)部門研究起草了《科技倫理審查辦法（試行）》，現(xiàn)向社會(huì)公開征求意見(jiàn)。公眾可通過(guò)以下途徑和方式提出意見(jiàn)： 一、通過(guò)電子郵件將意見(jiàn)發(fā)送至：jds_kycxjsc@most.cn。 二、通過(guò)信函方式將意見(jiàn)寄至：北京市海淀區(qū)復(fù)興路乙15號(hào)科技部科技監(jiān)督與誠(chéng)信建設(shè)司（郵政編碼：100862），請(qǐng)?jiān)谛欧馍献⒚?amp;ldquo;征求意見(jiàn)”字樣。 三、通過(guò)傳真方式將意見(jiàn)發(fā)送至：010-58884337。 意見(jiàn)反饋截止時(shí)間為2023年5月3日。 附件：1.科技倫理審查辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿） 2.關(guān)于《科技倫理審查辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》的說(shuō)明 科學(xué)技術(shù)部科技監(jiān)督與誠(chéng)信建設(shè)司 2023年4月4日 附件1 附件2 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥：新藥&醫(yī)療器械一站式綜合服務(wù)CRO 博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司（簡(jiǎn)稱“博濟(jì)醫(yī)藥”， 股票代碼為300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，注冊(cè)資本金3.68億元，是一家為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)（CRO+CDMO）的新型高新技術(shù)企業(yè)。公司擁有5.1萬(wàn)平方米的現(xiàn)代化辦公、實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)場(chǎng)所，目前有超1300名員工，旗下?lián)碛卸嗉胰Y、控股子公司以及十余家關(guān)聯(lián)業(yè)務(wù)的參股公司；目前獲得中國(guó)醫(yī)藥外包公司10強(qiáng)、廣州市科技小巨人企業(yè)、廣東省誠(chéng)信示范企業(yè)、廣州市著名商標(biāo)、中國(guó)最具投資價(jià)值企業(yè)50強(qiáng)、中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)CRO分會(huì)會(huì)長(zhǎng)單位等榮譽(yù)稱號(hào)；是國(guó)內(nèi)首屈一指的全流程服務(wù)CRO，亦是以臨床試驗(yàn)為主要業(yè)務(wù)的CRO上市公司之一。 博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項(xiàng)研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評(píng)價(jià)（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報(bào)（注冊(cè)服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個(gè)階段。
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隨著4月份的到來(lái)，2023年第一季度也就此宣告結(jié)束。據(jù)統(tǒng)計(jì)，第一季度FDA（CDER）共批準(zhǔn)了13款新分子實(shí)體（NME）藥物。在這些獲批的新藥中，癌癥和免疫性疾病適應(yīng)癥占據(jù)了較大比重。而國(guó)家藥監(jiān)局第一季度批準(zhǔn)了30多款新藥（包括新適應(yīng)癥，不含生物類似藥、中藥和疫苗）。在這些獲批的新藥中，以腫瘤適應(yīng)癥最多，其次是感染和自身免疫性疾病。其中，多款新藥為首次在中國(guó)獲批，包括CDK4/6、BTK、MET等靶向抑制劑及兩款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。
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上月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱《專門規(guī)定》），自2023年7月1日起施行。其中第七十五條規(guī)定：“中藥說(shuō)明書【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】中任何一項(xiàng)在本規(guī)定施行之日起滿3年后申請(qǐng)藥品再注冊(cè)時(shí)仍為‘尚不明確’的，依法不予再注冊(cè)”，引發(fā)行業(yè)熱議，眾說(shuō)紛紜，討論甚囂。根據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，截至2020年底，我國(guó)共有中成藥批準(zhǔn)文號(hào)超5.7萬(wàn)個(gè)，其中大部分（約80％）批準(zhǔn)文號(hào)的中藥說(shuō)明書中【禁忌】、【不良反應(yīng)】、【注意事項(xiàng)】三項(xiàng)為“尚不明確”；有投資機(jī)構(gòu)分析，我國(guó)目前醫(yī)保目錄中的中成藥品種，有1062個(gè)說(shuō)明書中存在“尚不明確”。在此背景下，中藥說(shuō)明書的修訂對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，面臨著什么挑戰(zhàn)？中藥說(shuō)明書到底該如何修訂？來(lái)自博濟(jì)醫(yī)藥全資子公司杏林中醫(yī)藥科技有限公司的醫(yī)學(xué)與注冊(cè)團(tuán)隊(duì)結(jié)合既往經(jīng)驗(yàn)以及與眾多企業(yè)開展說(shuō)明書修訂業(yè)務(wù)的情況進(jìn)行了梳理：“藥品全生命周期”的管理理念在過(guò)去已被國(guó)家藥監(jiān)部門反復(fù)強(qiáng)調(diào)，持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)已上市中藥的持續(xù)管理，主動(dòng)開展藥品上市后研究，對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等信息綜合研判，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益權(quán)衡，依據(jù)研究結(jié)果和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等修訂說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容。從2010年發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》、2021年發(fā)布的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》(GVP)、2022年發(fā)布的《已上市中藥說(shuō)明書安全信息項(xiàng)內(nèi)容修訂技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等具體操作文件中均可看出國(guó)家藥監(jiān)部門一直要強(qiáng)調(diào)和推進(jìn)該項(xiàng)工作。但由于一些歷史原因，企業(yè)在這方面的工作存在一定的滯后性，此次《專門規(guī)定》的發(fā)布，給出了明確的時(shí)限和面臨的后果，將會(huì)促使企業(yè)加快推進(jìn)該項(xiàng)工作，徹底讓“尚不明確”這一歷史性產(chǎn)物從說(shuō)明書中消失。同時(shí)，除《專門規(guī)定》的要求影響后續(xù)“藥品再注冊(cè)”以外，從其他相關(guān)中藥政策關(guān)聯(lián)來(lái)看，中藥說(shuō)明書的修訂也勢(shì)在必行，比如進(jìn)入“國(guó)家基本藥物目錄”將會(huì)受限，可能被調(diào)出“醫(yī)保目錄”，將來(lái)申請(qǐng)“中藥保護(hù)”困難等等。根據(jù)相關(guān)技術(shù)要求，上市前不良反應(yīng)是指任何劑量下發(fā)生的，任何有害和非期望的藥物反應(yīng)；上市后不良反應(yīng)是指在人體上使用正常劑量來(lái)預(yù)防、診斷、治療或改善生理功能時(shí)出現(xiàn)的有害和非期望的對(duì)藥品的反應(yīng)。不良反應(yīng)信息來(lái)源包括持有人自主收集、監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、Ⅳ期臨床試驗(yàn)及上市后臨床研究收集的不良反應(yīng)信息、文獻(xiàn)資料或其他途徑獲知的不良反應(yīng)信息和同品種的文獻(xiàn)及說(shuō)明書安全信息。如有相關(guān)中藥研發(fā)需求，歡迎聯(lián)系：文先生15975384792
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今天上午(3月5日)，第十四屆全國(guó)人大一次會(huì)議在北京開幕，國(guó)務(wù)院總理李克強(qiáng)代表國(guó)務(wù)院作政府工作報(bào)告。在《政府工作報(bào)告》中，2022年及過(guò)去五年，國(guó)家持續(xù)推行藥品和醫(yī)用耗材集采，降低費(fèi)用負(fù)擔(dān)超過(guò)4000億元; 將更多急需藥品納入醫(yī)保；完善疾病預(yù)防控制體系；促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。今年將進(jìn)一步加快疫苗迭代升級(jí)和新藥研制，推動(dòng)優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源擴(kuò)容下沉和區(qū)域均衡布局，加強(qiáng)養(yǎng)老服務(wù)保障，完善生育支持政策體系…..
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昨天（2月16日），CDE連續(xù)發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物注冊(cè)申請(qǐng)的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》、《《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》兩則與藥物真實(shí)世界相關(guān)的指導(dǎo)原則，均于發(fā)布之日起正式實(shí)施。
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剛剛，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布通知，附條件批準(zhǔn)海南先聲藥業(yè)有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）、上海旺實(shí)生物醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名稱：民得維）上市。兩款藥物均為口服小分子新冠病毒感染治療藥物，用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。
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今天（2月10日），國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》的公告，公告文件涵蓋了總則、中藥注冊(cè)分類與上市審批、人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的合理應(yīng)用、中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥、上市后變更、中藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、藥品名稱和說(shuō)明書等11大章節(jié)82項(xiàng)條款。該文件自2023年7月1日起施行。關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥科學(xué)監(jiān)管促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的若干措施為深入貫徹黨的二十大精神，全面落實(shí)二十大報(bào)告關(guān)于“強(qiáng)化食品藥品安全監(jiān)管”“促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展”的重大戰(zhàn)略部署，堅(jiān)持以習(xí)近平新時(shí)代中國(guó)特色社會(huì)主義思想為指導(dǎo)，準(zhǔn)確把握當(dāng)前中藥質(zhì)量安全監(jiān)管和中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展面臨的新形勢(shì)、新任務(wù)和新挑戰(zhàn)，全面加強(qiáng)中藥全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量管理、全過(guò)程審評(píng)審批加速、全生命周期產(chǎn)品服務(wù)、全球化監(jiān)管合作、全方位監(jiān)管科學(xué)創(chuàng)新，向縱深推進(jìn)中國(guó)式現(xiàn)代化藥品監(jiān)管實(shí)踐和具有中國(guó)特色的中藥科學(xué)監(jiān)管體系建設(shè)，特制定以下若干措施。一、加強(qiáng)中藥材質(zhì)量管理（一）規(guī)范中藥材產(chǎn)地加工。進(jìn)一步調(diào)動(dòng)中藥材產(chǎn)地地方政府、中藥材生產(chǎn)企業(yè)、基地農(nóng)戶積極性，推動(dòng)中藥生產(chǎn)企業(yè)將藥品質(zhì)量管理體系向中藥材種植加工環(huán)節(jié)延伸，促進(jìn)中藥材生產(chǎn)加工與生態(tài)文明建設(shè)和鄉(xiāng)村振興結(jié)合。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門要加強(qiáng)中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)采購(gòu)產(chǎn)地加工（趁鮮切制）中藥材監(jiān)管，在符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）的基礎(chǔ)上，規(guī)范中藥材產(chǎn)地加工及采購(gòu)行為，加強(qiáng)趁鮮切制中藥材質(zhì)量管理。（二）推進(jìn)實(shí)施《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）。充分發(fā)揮GAP在中藥材生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管的重要作用，組建國(guó)家GAP專家工作組，研究完善實(shí)施工作推進(jìn)方案和配套技術(shù)要求，促進(jìn)中藥材規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；N植養(yǎng)殖。通過(guò)GAP延伸檢查、符合性檢查和日常監(jiān)督檢查，推動(dòng)中藥生產(chǎn)企業(yè)采取自建、共建、聯(lián)建或共享中藥材種植養(yǎng)殖基地，穩(wěn)定中藥材供給，使用符合GAP要求的中藥材。分品種、分步驟研究明確部分重點(diǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)中藥品種生產(chǎn)使用的中藥材應(yīng)當(dāng)符合GAP要求。中藥注射劑生產(chǎn)所用的中藥材,原則上應(yīng)當(dāng)符合GAP要求。（三）完善中藥材注冊(cè)管理。會(huì)同國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定《實(shí)施審批管理的中藥材品種目錄》，依法對(duì)符合規(guī)定情形的中藥材品種實(shí)施審批管理。加強(qiáng)對(duì)地區(qū)性民間習(xí)用藥材管理，修訂《地區(qū)性民間習(xí)用藥材管理辦法》，指導(dǎo)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門制修訂地區(qū)性民間習(xí)用藥材標(biāo)準(zhǔn)，確保地方藥材標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)統(tǒng)一。（四）建立中藥材質(zhì)量監(jiān)測(cè)工作機(jī)制。組織綜合分析中藥材質(zhì)量監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，關(guān)注不同產(chǎn)地中藥材質(zhì)量的差異，研究發(fā)布中藥材質(zhì)量監(jiān)測(cè)報(bào)告。構(gòu)建涵蓋藥材品種考證、產(chǎn)地、質(zhì)量、安全等信息的國(guó)家中藥材質(zhì)量基本數(shù)據(jù)庫(kù)，促進(jìn)中藥材數(shù)據(jù)信息的共享和共用。（五）改進(jìn)中藥材進(jìn)口管理。持續(xù)強(qiáng)化進(jìn)口藥材檢驗(yàn)?zāi)芰ㄔO(shè)，提升進(jìn)口藥材質(zhì)量追溯水平。根據(jù)國(guó)家戰(zhàn)略區(qū)域規(guī)劃要求，有序開展對(duì)申請(qǐng)?jiān)鲈O(shè)允許藥品進(jìn)口的口岸或允許藥材進(jìn)口的邊境口岸現(xiàn)場(chǎng)考核評(píng)估工作，合理增設(shè)允許藥品進(jìn)口的口岸或允許藥材進(jìn)口的邊境口岸。二、強(qiáng)化中藥飲片、中藥配方顆粒監(jiān)管（六）加強(qiáng)中藥飲片審批管理。遵循中醫(yī)藥理論和用藥規(guī)律，圍繞質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，推動(dòng)中藥飲片炮制機(jī)理研究，建立健全中藥飲片質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。會(huì)同國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定《實(shí)施審批管理的中藥飲片目錄》及配套文件，依法對(duì)符合規(guī)定情形的中藥飲片實(shí)施審批管理。（七）完善中藥飲片炮制規(guī)范。分批發(fā)布實(shí)施并不斷提高完善《國(guó)家中藥飲片炮制規(guī)范》，加強(qiáng)對(duì)省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范的備案管理，指導(dǎo)省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范的制定和修訂。強(qiáng)化省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范監(jiān)督實(shí)施，完善按照省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范生產(chǎn)中藥飲片的生產(chǎn)、流通、使用管理等規(guī)定。（八）規(guī)范中藥飲片生產(chǎn)和質(zhì)量追溯。遵循中藥飲片炮制特點(diǎn)，結(jié)合傳統(tǒng)炮制方法和現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)手段，研究完善中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，探索建立中藥飲片生產(chǎn)流通追溯體系，逐步實(shí)現(xiàn)重點(diǎn)品種來(lái)源可查、去向可追和追溯信息互通互享。發(fā)布實(shí)施《中藥飲片包裝標(biāo)簽管理規(guī)定（試行）》及相關(guān)配套技術(shù)文件，規(guī)范中藥飲片標(biāo)簽的標(biāo)識(shí)內(nèi)容。（九）推動(dòng)改進(jìn)中藥飲片生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)模式。引導(dǎo)和督促中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)結(jié)合產(chǎn)業(yè)規(guī)劃、資源優(yōu)勢(shì)、技術(shù)能力等生產(chǎn)實(shí)際，優(yōu)化調(diào)整品種生產(chǎn)結(jié)構(gòu)，逐步推進(jìn)實(shí)現(xiàn)中藥飲片集約化、精品化、規(guī)模化的生產(chǎn)模式。（十）強(qiáng)化中藥配方顆粒生產(chǎn)過(guò)程管理。督促中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)格按照備案的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，嚴(yán)格供應(yīng)商審核，加強(qiáng)中藥材鑒別、中藥飲片炮制、顆粒生產(chǎn)、檢驗(yàn)放行等全環(huán)節(jié)質(zhì)量管理，確保生產(chǎn)全過(guò)程符合相應(yīng)的藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。三、優(yōu)化醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理（十一）積極發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑作用。推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用大數(shù)據(jù)、人工智能、真實(shí)世界研究等技術(shù)手段，圍繞臨床定位、適用人群、用法用量、療程以及體現(xiàn)中藥作用特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的評(píng)價(jià)指標(biāo)等對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑開展研究。發(fā)揮人用經(jīng)驗(yàn)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的安全性、有效性的支持作用，支持將療效確切、特色優(yōu)勢(shì)明顯，不良反應(yīng)少的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑品種向新藥轉(zhuǎn)化。（十二）嚴(yán)格備案和調(diào)劑使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑。嚴(yán)格按照規(guī)定開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑的備案管理工作，及時(shí)對(duì)已備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑進(jìn)行資料核查和現(xiàn)場(chǎng)檢查，必要時(shí)按照相關(guān)規(guī)定開展抽樣檢驗(yàn)。規(guī)范調(diào)劑使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，支持通過(guò)調(diào)劑在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開展多中心臨床研究。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)規(guī)定，規(guī)范和加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑區(qū)域配制車間監(jiān)管，嚴(yán)格監(jiān)管其配制中藥制劑的質(zhì)量。（十三）加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。推動(dòng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立和完善藥物警戒體系，主動(dòng)開展對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑疑似不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制，必要時(shí)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的有效性、安全性開展研究和綜合評(píng)價(jià)，對(duì)療效不確切、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的，主動(dòng)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)注銷有關(guān)批準(zhǔn)證明文件或注銷備案。四、完善中藥審評(píng)審批機(jī)制（十四）持續(xù)推動(dòng)中藥評(píng)價(jià)體系的研究和創(chuàng)新。優(yōu)化中藥審評(píng)審批體系和機(jī)制，推進(jìn)注冊(cè)“末端”加速變?yōu)橄?amp;ldquo;前端”延伸的全程加速，制定發(fā)布實(shí)施《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》，加快推進(jìn)中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系建設(shè)，建立完善以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的多元化中藥評(píng)價(jià)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評(píng)價(jià)方法。（十五）完善中藥應(yīng)急審評(píng)審批機(jī)制。快速有效應(yīng)對(duì)公共突發(fā)衛(wèi)生事件，對(duì)國(guó)務(wù)院衛(wèi)生健康或者中醫(yī)藥管理部門認(rèn)定急需中藥實(shí)施特別審批程序。鼓勵(lì)并扶持用于重大疾病、罕見(jiàn)病，或者兒童用中藥新藥的研制，對(duì)符合規(guī)定情形的相關(guān)注冊(cè)申請(qǐng)實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批。（十六）完善中藥處方藥與非處方藥分類管理。優(yōu)化非處方藥上市注冊(cè)與上市后轉(zhuǎn)換相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則體系和要求，規(guī)范開展中藥處方藥轉(zhuǎn)換為非處方藥技術(shù)評(píng)價(jià)，研究制定中藥非處方藥審評(píng)技術(shù)要求，進(jìn)一步發(fā)揮中成藥在自我藥療中的作用。五、重視中藥上市后管理（十七）完善中藥上市后管理工作機(jī)制。加強(qiáng)藥品全生命周期服務(wù)，督促藥品上市許可持有人履行主體責(zé)任和義務(wù)，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開展上市后研究和上市后評(píng)價(jià)，對(duì)藥品的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析評(píng)估。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，依法采取修訂藥品說(shuō)明書、暫停生產(chǎn)銷售、召回藥品、主動(dòng)申請(qǐng)注銷藥品批準(zhǔn)證明文件等措施。督促藥品上市許可持有人主動(dòng)開展中藥注射劑上市后研究和評(píng)價(jià)，持續(xù)提升對(duì)中藥注射劑的藥物警戒水平和能力。（十八）強(qiáng)化中藥上市后變更管理。完善基于風(fēng)險(xiǎn)控制的上市后變更管理，進(jìn)一步明確不同變更風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分的標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)變更品種的審評(píng)審批。強(qiáng)化藥品上市許可持有人主動(dòng)提升中藥質(zhì)量的主體責(zé)任意識(shí)，發(fā)揮末端政策發(fā)力優(yōu)勢(shì)，提升藥品上市許可持有人對(duì)產(chǎn)品的全生命周期管理能力。（十九）加強(qiáng)中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。組織研究開發(fā)符合中藥特點(diǎn)的中藥不良反應(yīng)信號(hào)監(jiān)測(cè)工具，對(duì)發(fā)現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)及時(shí)開展綜合分析研判，采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)聚集性事件的監(jiān)測(cè)和處置力度，及時(shí)防控用藥風(fēng)險(xiǎn)。六、提升中藥標(biāo)準(zhǔn)管理水平（二十）優(yōu)化中藥標(biāo)準(zhǔn)管理。研究制定中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定。以《中國(guó)藥典》（一部）修訂為契機(jī)，探索實(shí)施中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定質(zhì)量管理規(guī)范，及時(shí)將科學(xué)、成熟、適用的中藥相關(guān)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等轉(zhuǎn)化為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。建立中藥國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)快速修訂機(jī)制和修訂程序。加強(qiáng)藥典委員會(huì)中藥相關(guān)專委會(huì)建設(shè)，完善委員遴選和產(chǎn)生機(jī)制。（二十一）科學(xué)完善中藥標(biāo)準(zhǔn)。持續(xù)推進(jìn)中藥標(biāo)準(zhǔn)制定、修訂，加快國(guó)家中藥飲片炮制規(guī)范、中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施。合理設(shè)置中藥中農(nóng)藥殘留、重金屬與有害元素、真菌毒素等有害物質(zhì)以及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等的限量要求和檢測(cè)方法。加強(qiáng)中藥內(nèi)源性有毒成份檢測(cè)技術(shù)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系建設(shè)，制訂符合中藥特點(diǎn)的內(nèi)源性有毒成份限度標(biāo)準(zhǔn)和完善用法用量。（二十二）加強(qiáng)中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制和供應(yīng)保障。完善中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制和持續(xù)保障供應(yīng)機(jī)制，強(qiáng)化動(dòng)態(tài)預(yù)警和信息反饋機(jī)制，開展需求分析并制訂研制計(jì)劃，加強(qiáng)質(zhì)量監(jiān)測(cè)。分類完善中藥化學(xué)對(duì)照品、對(duì)照藥材和對(duì)照提取物等中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制和標(biāo)定技術(shù)要求。（二十三）提升中藥標(biāo)準(zhǔn)數(shù)字化管理水平。建立完善中藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)庫(kù)，加快推進(jìn)數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，及時(shí)更新數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)藥品標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布、查詢、分析、研究、維護(hù)信息化。七、加大中藥安全監(jiān)管力度（二十四）創(chuàng)新中藥質(zhì)量監(jiān)管模式。逐步構(gòu)建“網(wǎng)格化”監(jiān)管模式，完善中藥生產(chǎn)監(jiān)管制度建設(shè)，研究制定并監(jiān)督實(shí)施《中藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。逐步建立并完善中藥生產(chǎn)區(qū)域化風(fēng)險(xiǎn)研判機(jī)制，針對(duì)重點(diǎn)企業(yè)、重點(diǎn)品種、重點(diǎn)環(huán)節(jié)，持續(xù)加強(qiáng)中藥飲片、中藥配方顆粒和中成藥監(jiān)督檢查，有序開展中藥材延伸檢查。進(jìn)一步規(guī)范中藥飲片、中藥配方顆粒和中成藥流通經(jīng)營(yíng)秩序，強(qiáng)化使用環(huán)節(jié)質(zhì)量監(jiān)管。（二十五）加強(qiáng)中藥質(zhì)量抽檢監(jiān)測(cè)。持續(xù)推進(jìn)和完善中藥飲片、中藥配方顆粒、中成藥質(zhì)量抽檢，結(jié)合監(jiān)管需求和行業(yè)發(fā)展實(shí)際科學(xué)開展探索性研究，對(duì)抽檢監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析研判，依風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)防控或質(zhì)量提升措施，優(yōu)化中藥質(zhì)量公告發(fā)布工作機(jī)制，依法發(fā)布抽檢監(jiān)測(cè)結(jié)果，向公眾客觀準(zhǔn)確傳遞中藥質(zhì)量安全信息。（二十六）嚴(yán)厲打擊違法違規(guī)行為。依法嚴(yán)查重處藥品上市許可持有人、生產(chǎn)和/或經(jīng)營(yíng)企業(yè)涉嫌注冊(cè)、備案造假，以及摻雜摻假、編造記錄、違規(guī)銷售等違法違規(guī)行為。嚴(yán)厲打擊“窩點(diǎn)”制售中藥假藥等違法犯罪活動(dòng)，充分利用網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測(cè)、投訴舉報(bào)等線索，聯(lián)合公安、司法等部門，堅(jiān)決查清源頭、一追到底，依法追究犯罪人員刑事責(zé)任，堅(jiān)守中藥安全底線。八、推進(jìn)中藥監(jiān)管全球化合作（二十七）充分發(fā)揮國(guó)際合作平臺(tái)作用。進(jìn)一步深化世界衛(wèi)生組織（WHO）、國(guó)際草藥監(jiān)管合作組織（IRCH）、西太區(qū)草藥監(jiān)管協(xié)調(diào)論壇（FHH）國(guó)際合作，充分發(fā)揮“一帶一路”國(guó)際合作框架、“中國(guó)-東盟藥品合作發(fā)展高峰論壇”、世界衛(wèi)生組織傳統(tǒng)醫(yī)藥合作中心等平臺(tái)作用，積極推動(dòng)在傳統(tǒng)草藥監(jiān)管合作、標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)等方面進(jìn)一步形成國(guó)際共識(shí)。（二十八）支持中藥開展國(guó)際注冊(cè)。積極開展中藥國(guó)際注冊(cè)政策宣貫和交流，支持國(guó)內(nèi)具有臨床優(yōu)勢(shì)的中藥開展國(guó)際注冊(cè)，鼓勵(lì)開展中藥國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。按計(jì)劃組織對(duì)進(jìn)口藥材的產(chǎn)地、初加工等生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)以及境外中藥（天然藥物）的研制、生產(chǎn)實(shí)施檢查。（二十九）傳播中藥監(jiān)管“中國(guó)經(jīng)驗(yàn)”。加快推進(jìn)中藥監(jiān)管相關(guān)政策規(guī)定和技術(shù)指導(dǎo)原則翻譯工作，分批次印制中藥相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則外文版本，加快國(guó)際推廣，為國(guó)際傳統(tǒng)草藥監(jiān)管規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)制修訂貢獻(xiàn)“中國(guó)經(jīng)驗(yàn)”。九、保障措施（三十）強(qiáng)化部門聯(lián)動(dòng)、協(xié)同推進(jìn)。強(qiáng)化與衛(wèi)生健康委、醫(yī)保局、中醫(yī)藥局等部門協(xié)同聯(lián)動(dòng)，在中藥相關(guān)重大政策制定過(guò)程中加強(qiáng)溝通交流，形成各部門共同推進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展良好局面。（三十一）大力發(fā)展中藥監(jiān)管科學(xué)。研究制定中藥監(jiān)管科學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略和關(guān)鍵路徑，推進(jìn)開展國(guó)家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃。積極籌建藥品監(jiān)管科學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，依托國(guó)家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管科學(xué)基地、重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和重點(diǎn)項(xiàng)目實(shí)施，推動(dòng)研究用于中藥評(píng)價(jià)的新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)，并建立促進(jìn)其用于中藥監(jiān)管的轉(zhuǎn)化認(rèn)定程序，建立完善具有中國(guó)特色的中藥監(jiān)管科學(xué)體系，解決中藥監(jiān)管基礎(chǔ)性、關(guān)鍵性、前沿性和戰(zhàn)略性技術(shù)問(wèn)題。（三十二）加強(qiáng)高端智庫(kù)建設(shè)。充分發(fā)揮高端智庫(kù)作用，組建由中醫(yī)藥領(lǐng)域和其他相關(guān)學(xué)科領(lǐng)域的院士、國(guó)醫(yī)大師以及資深專家組成的中藥管理戰(zhàn)略決策專家咨詢委員會(huì)，建立中藥監(jiān)管科學(xué)工作專家組，為國(guó)家藥監(jiān)局提供相關(guān)政策、法律咨詢，提出決策參考、工作建議，確保中藥監(jiān)管工作重大決策的科學(xué)性、權(quán)威性。（三十三）重視監(jiān)管科學(xué)人才隊(duì)伍培養(yǎng)。加強(qiáng)與高水平研究機(jī)構(gòu)、高等院校以及行業(yè)學(xué)會(huì)、研究會(huì)等合作，構(gòu)建中藥監(jiān)管人才培養(yǎng)課程體系，分類別開展監(jiān)管能力和實(shí)務(wù)培訓(xùn)，培養(yǎng)一支適應(yīng)中藥高質(zhì)量發(fā)展的監(jiān)管隊(duì)伍。（三十四）夯實(shí)中藥監(jiān)管基礎(chǔ)建設(shè)。加強(qiáng)中藥監(jiān)管基礎(chǔ)數(shù)據(jù)建設(shè)，開展數(shù)據(jù)科學(xué)研究，從技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量追溯、過(guò)程監(jiān)控、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)等方面，推動(dòng)構(gòu)建以數(shù)據(jù)為核心的中藥智慧監(jiān)管模式。（三十五）全面落實(shí)國(guó)家區(qū)域戰(zhàn)略。落實(shí)推進(jìn)“京津冀協(xié)同發(fā)展”“長(zhǎng)江三角洲區(qū)域一體化”“粵港澳大灣區(qū)建設(shè)”等國(guó)家區(qū)域發(fā)展戰(zhàn)略和中醫(yī)藥綜合改革示范區(qū)建設(shè)，鼓勵(lì)條件成熟地區(qū)藥品監(jiān)督管理部門在加強(qiáng)中藥質(zhì)量安全監(jiān)管，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)更高質(zhì)量發(fā)展等方面先行先試。關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥：博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司（簡(jiǎn)稱“博濟(jì)醫(yī)藥”， 股票代碼為300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，注冊(cè)資本金3.68億元，是一家為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)（CRO+CDMO）的新型高新技術(shù)企業(yè)。公司擁有5.1萬(wàn)平方米的現(xiàn)代化辦公、實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)場(chǎng)所，目前有超1300名員工，旗下?lián)碛卸嗉胰Y、控股子公司以及十余家關(guān)聯(lián)業(yè)務(wù)的參股公司；目前獲得中國(guó)醫(yī)藥外包公司10強(qiáng)、廣州市科技小巨人企業(yè)、廣東省誠(chéng)信示范企業(yè)、廣州市著名商標(biāo)、中國(guó)最具投資價(jià)值企業(yè)50強(qiáng)、中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)CRO分會(huì)會(huì)長(zhǎng)單位等榮譽(yù)稱號(hào)；是國(guó)內(nèi)僅有的兩家全流程服務(wù)CRO之一，也是以臨床試驗(yàn)為主要業(yè)務(wù)的CRO上市公司之一。博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項(xiàng)研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評(píng)價(jià)（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報(bào)（注冊(cè)服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個(gè)階段。
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今天（11月14日），文件涵蓋了背景、雙特異性抗體的特點(diǎn)、確定合理的研發(fā)立題、臨床研發(fā)中需要關(guān)注的問(wèn)題、總結(jié)等5大章節(jié)，該文件自發(fā)布之日起施行。 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥：博濟(jì)醫(yī)藥科技股份有限公司（簡(jiǎn)稱“博濟(jì)醫(yī)藥”， 股票代碼為300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，注冊(cè)資本金3.68億元，是一家為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產(chǎn)全流程“一站式”外包服務(wù)（CRO+CDMO）的新型高新技術(shù)企業(yè)。公司擁有5.1萬(wàn)平方米的現(xiàn)代化辦公、實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)場(chǎng)所，目前有超1300名員工，旗下?lián)碛卸嗉胰Y、控股子公司以及十余家關(guān)聯(lián)業(yè)務(wù)的參股公司；目前獲得中國(guó)醫(yī)藥外包公司10強(qiáng)、廣州市科技小巨人企業(yè)、廣東省誠(chéng)信示范企業(yè)、廣州市著名商標(biāo)、中國(guó)最具投資價(jià)值企業(yè)50強(qiáng)、中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)CRO分會(huì)會(huì)長(zhǎng)單位等榮譽(yù)稱號(hào)；是國(guó)內(nèi)僅有的兩家全流程服務(wù)CRO之一，也是以臨床試驗(yàn)為主要業(yè)務(wù)的CRO上市公司之一。博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項(xiàng)研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評(píng)價(jià)（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報(bào)（注冊(cè)服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個(gè)階段。
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博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項(xiàng)研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評(píng)價(jià)（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報(bào)（注冊(cè)服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個(gè)階段。
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日前，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《管理辦法》），該《管理辦法》將于2021年10月1日在北京市、上海市、廣東省和海南省先行試點(diǎn)實(shí)施。 《管理辦法》中明確醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究，均應(yīng)通過(guò)科學(xué)性審查和倫理審查，應(yīng)充分尊重研究對(duì)象的知情權(quán)和自主選擇權(quán)。根據(jù)臨床研究的研究類型及潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類管理，加強(qiáng)對(duì)臨床研究的全過(guò)程監(jiān)管。有條件的醫(yī)院，應(yīng)考慮在同一部門下進(jìn)行統(tǒng)一管理，建立專業(yè)的監(jiān)督管理隊(duì)伍。鼓勵(lì)積極開展臨床研究交流和培訓(xùn)，注重加強(qiáng)對(duì)研究者的培訓(xùn)和管理。 《管理辦法》全文如下： 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法（試行）第一章 總則 第一條 為規(guī)范臨床研究管理，提高臨床研究質(zhì)量，促進(jìn)臨床研究健康發(fā)展，提升醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)診斷治療、預(yù)防控制疾病的能力，根據(jù)《基本醫(yī)療衛(wèi)生與健康促進(jìn)法》《科學(xué)技術(shù)進(jìn)步法》《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《藥品管理法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等有關(guān)法律法規(guī)及部門規(guī)章，制定本辦法。 第二條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的研究者發(fā)起的臨床研究（以下簡(jiǎn)稱臨床研究）是指醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的，以人個(gè)體或群體（包括醫(yī)療健康信息）為研究對(duì)象，不以藥品醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）等產(chǎn)品注冊(cè)為目的，研究疾病的診斷、治療、康復(fù)、預(yù)后、病因、預(yù)防及健康維護(hù)等的活動(dòng)。 本辦法所稱醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)包括各級(jí)各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、采供血機(jī)構(gòu)、婦幼保健機(jī)構(gòu)。 第三條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究是為了探索醫(yī)學(xué)科學(xué)規(guī)律、積累醫(yī)學(xué)知識(shí)，不得以臨床研究為名開展超范圍的臨床診療或群體性疾病預(yù)防控制活動(dòng)。 所有臨床研究均應(yīng)通過(guò)科學(xué)性審查和倫理審查。 臨床研究過(guò)程中，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及其研究者要充分尊重研究對(duì)象的知情權(quán)與自主選擇權(quán)。 第四條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及其研究者開展臨床研究應(yīng)當(dāng)取得法律法規(guī)要求的臨床資質(zhì)，具備相應(yīng)的能力和必要的資金保障。 第五條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)是臨床研究實(shí)施的責(zé)任主體，開展臨床研究應(yīng)當(dāng)遵守有關(guān)法律法規(guī)、部門規(guī)章及有關(guān)規(guī)范性文件和技術(shù)準(zhǔn)則、倫理規(guī)范的要求，制定切實(shí)有效的臨床研究管理實(shí)施細(xì)則，建立健全保障科學(xué)、規(guī)范、有序開展臨床研究的組織體系、質(zhì)量體系、利益沖突防范機(jī)制和研究對(duì)象權(quán)益保護(hù)機(jī)制，加強(qiáng)對(duì)臨床研究的質(zhì)量保證和全過(guò)程管理。積極支持和組織開展臨床研究學(xué)術(shù)交流和培訓(xùn)。 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)結(jié)合自身實(shí)際，合理判斷臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合研究類型、干預(yù)措施等對(duì)臨床研究實(shí)行分類管理。 第六條 臨床研究的主要研究者對(duì)臨床研究的科學(xué)性、倫理合規(guī)性負(fù)責(zé)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)其他研究者的培訓(xùn)和管理，對(duì)研究對(duì)象履行恰當(dāng)?shù)年P(guān)注義務(wù)并在必要時(shí)給予妥善處置。 臨床研究的主要研究者和其他研究者應(yīng)當(dāng)遵守科研誠(chéng)信。根據(jù)有關(guān)法律法規(guī)、部門規(guī)章、有關(guān)規(guī)范性文件、技術(shù)準(zhǔn)則、倫理規(guī)范及醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)制定的規(guī)章制度要求，加強(qiáng)對(duì)臨床研究過(guò)程的自查，及時(shí)如實(shí)報(bào)告有關(guān)事項(xiàng)。 第七條 省級(jí)及以上衛(wèi)生健康行政部門應(yīng)當(dāng)設(shè)立專家委員會(huì)或遴選有關(guān)專業(yè)機(jī)構(gòu)，全面掌握并定期梳理轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究情況，通過(guò)專業(yè)學(xué)術(shù)指導(dǎo)、倫理審查監(jiān)督、研究資金支持等方式，加強(qiáng)對(duì)臨床研究的監(jiān)督管理和統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，支持和組織開展臨床研究學(xué)術(shù)交流和培訓(xùn)，促進(jìn)臨床研究的質(zhì)量提升和效能提高。 第八條 在突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急響應(yīng)期間，根據(jù)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急響應(yīng)范圍，省級(jí)及以上衛(wèi)生健康行政部門或其確定的專業(yè)機(jī)構(gòu)，可以在科學(xué)論證的基礎(chǔ)上，牽頭組織省域范圍內(nèi)或全國(guó)范圍內(nèi)的臨床研究。 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)自主開展的臨床研究與上述研究發(fā)生沖突時(shí)，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先保障完成上述研究，同時(shí)暫停醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)自主開展的臨床研究受試者新入組。 第二章 基本分類及原則性要求 第九條 根據(jù)研究者是否基于研究目的主動(dòng)施加某種干預(yù)措施（以下簡(jiǎn)稱研究性干預(yù)措施），臨床研究可以分為觀察性研究和干預(yù)性研究。 第十條 開展觀察性研究，不得對(duì)研究對(duì)象施加研究性干預(yù)措施，不得使研究對(duì)象承擔(dān)超出常規(guī)診療或疾病防控需要的額外健康（疾?。╋L(fēng)險(xiǎn)或經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 研究對(duì)象因參加觀察性研究接受超出常規(guī)診療或疾病防控需要的額外檢查、檢驗(yàn)、診斷等措施，可能造成的風(fēng)險(xiǎn)超出最小風(fēng)險(xiǎn)的，參照干預(yù)性研究管理。 第十一條 開展干預(yù)性研究，研究性干預(yù)措施應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)學(xué)的基本理論和倫理規(guī)范、具有扎實(shí)的前期研究基礎(chǔ)、制定科學(xué)規(guī)范的研究方案和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案、通過(guò)科學(xué)性審查和倫理審查。 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)干預(yù)性研究可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，具備與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的處置能力，妥善保護(hù)干預(yù)性研究的研究對(duì)象（以下簡(jiǎn)稱受試者）的健康權(quán)益，不得違反臨床研究管理規(guī)定向受試者收取與研究相關(guān)的費(fèi)用，對(duì)于受試者在受試過(guò)程中支出的合理費(fèi)用還應(yīng)當(dāng)給予適當(dāng)補(bǔ)償。 干預(yù)性研究一般由三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、設(shè)區(qū)的市級(jí)及以上衛(wèi)生機(jī)構(gòu)牽頭開展，其他醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可以參與干預(yù)性研究。 研究性干預(yù)措施為臨床干預(yù)措施的，應(yīng)當(dāng)建立多學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)，成員必須包括具備相應(yīng)執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)師，研究過(guò)程中涉及的醫(yī)學(xué)判斷、臨床決策應(yīng)當(dāng)由其作出，原則上主要研究者須具備相應(yīng)的醫(yī)師執(zhí)業(yè)資格。 第十二條 以上市后藥品、醫(yī)療器械等產(chǎn)品為研究性干預(yù)措施的臨床研究，一般在遵循產(chǎn)品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和說(shuō)明書的前提下開展。 當(dāng)同時(shí)滿足下列條件時(shí)，可以超出上述范圍開展干預(yù)性研究。 （一）在臨床研究管理體系完備的三級(jí)甲等醫(yī)院或與之具有相同醫(yī)療技術(shù)水平和醫(yī)療保障能力的醫(yī)院開展。 （二）針對(duì)嚴(yán)重危害人的生命健康或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量且目前無(wú)確切有效干預(yù)措施的疾病，或者雖有確切有效的干預(yù)措施但不可獲取或者研究性干預(yù)措施具有顯著的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。 （三）有體外實(shí)驗(yàn)手段、動(dòng)物模型的，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果應(yīng)當(dāng)支持開展臨床研究；或者觀察性研究結(jié)果提示確有必要開展干預(yù)性研究。 （四）使用方法不超過(guò)現(xiàn)有說(shuō)明書的用法用量，預(yù)期人體內(nèi)藥物濃度（或生物效應(yīng)）可以達(dá)到有效濃度（或有效水平）；或使用方法雖超過(guò)現(xiàn)有說(shuō)明書用法用量但有充分證據(jù)證明其安全性、耐受性良好，或具有明確的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估證據(jù)且具有良好風(fēng)險(xiǎn)控制措施。 第十三條 以手術(shù)和操作、物理治療、心理治療、行為干預(yù)、臨床診療方案、群體性健康措施、生物醫(yī)學(xué)技術(shù)等為干預(yù)措施的臨床研究，應(yīng)當(dāng)使用已經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥品、醫(yī)療器械等產(chǎn)品并在產(chǎn)品批準(zhǔn)的適用范圍內(nèi)或在符合產(chǎn)品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的前提下開展。 第十四條 對(duì)已經(jīng)得到充分驗(yàn)證的干預(yù)措施，不得開展無(wú)意義的重復(fù)性臨床研究。 第三章 組織管理 第十五條 開展臨床研究的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)設(shè)有臨床研究管理委員會(huì)，并明確專門部門（以下稱臨床研究管理部門）負(fù)責(zé)臨床研究管理。 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)為臨床研究管理配備必要的管理人員和條件保障。 第十六條 臨床研究管理委員會(huì)由醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)相關(guān)負(fù)責(zé)人、相關(guān)職能部門負(fù)責(zé)人和臨床研究專家代表組成，負(fù)責(zé)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究的決策、審核、管理和監(jiān)督。 第十七條 臨床研究管理部門在臨床研究管理委員會(huì)指導(dǎo)下，負(fù)責(zé)臨床研究的立項(xiàng)審查、過(guò)程管理、質(zhì)量管理、合同管理、結(jié)項(xiàng)管理和檔案管理等工作，并協(xié)調(diào)科學(xué)性審查和倫理審查。 第十八條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定臨床研究科學(xué)性審查管理制度、細(xì)則和工作程序，組織開展科學(xué)性審查。 第十九條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》要求，建立醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)倫理（審查）委員會(huì)，健全工作制度，提供工作條件，保障倫理（審查）委員會(huì)獨(dú)立開展倫理審查。 第四章 立項(xiàng)管理 第二十條 臨床研究實(shí)行醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)立項(xiàng)制度，未經(jīng)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)立項(xiàng)的臨床研究不得實(shí)施。 根據(jù)法律法規(guī)等要求，臨床研究涉及行政審批、備案、登記、注冊(cè)等事項(xiàng)的，在未按要求完成上述事項(xiàng)之前，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不得批準(zhǔn)研究者啟動(dòng)實(shí)施臨床研究。 第二十一條 主要研究者應(yīng)當(dāng)制定臨床研究方案，并按照要求向醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究管理部門提交臨床研究方案和相關(guān)資料，接受全程管理。 第二十二條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照科學(xué)性審查制度、細(xì)則和工作程序，獨(dú)立開展科學(xué)性審查。 科學(xué)性審查的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干預(yù)措施、研究假設(shè)、研究方法、樣本量、研究終點(diǎn)、研究安全性等。 科學(xué)性審查的專家應(yīng)覆蓋臨床研究所屬專業(yè)領(lǐng)域和研究方法學(xué)領(lǐng)域。干預(yù)性研究的科學(xué)性審查一般應(yīng)邀請(qǐng)本機(jī)構(gòu)外專家參加。 第二十三條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)倫理（審查）委員會(huì)按照工作制度，對(duì)臨床研究獨(dú)立開展倫理審查，確保臨床研究符合倫理規(guī)范。 第二十四條 臨床研究管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)提交的材料進(jìn)行審核。有以下情形之一的，不予立項(xiàng)： （一）不符合法律、法規(guī)、規(guī)章及規(guī)范性文件要求的； （二）未通過(guò)科學(xué)性審查和倫理審查的； （三）違背科研誠(chéng)信規(guī)范的； （四）研究前期準(zhǔn)備不足，臨床研究時(shí)機(jī)尚不成熟的； （五）臨床研究經(jīng)費(fèi)不足以完成臨床研究的； （六）藥品、醫(yī)療器械等產(chǎn)品不符合使用規(guī)范的； （七）臨床研究的安全風(fēng)險(xiǎn)超出實(shí)施醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和研究者可控范圍的； （八）可能存在商業(yè)賄賂或其他不當(dāng)利益關(guān)系的。 研究者應(yīng)當(dāng)簽署利益沖突聲明并與研究方案等一并提交醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)審查，在發(fā)表研究結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)如實(shí)披露。 第二十五條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)受其他機(jī)構(gòu)委托、資助開展臨床研究或者參與多中心臨床研究的，應(yīng)當(dāng)與委托、資助機(jī)構(gòu)或多中心臨床研究牽頭機(jī)構(gòu)簽訂臨床研究協(xié)議，明確雙方權(quán)利、義務(wù)及責(zé)任分擔(dān)等。 牽頭機(jī)構(gòu)對(duì)臨床研究負(fù)主體責(zé)任，參與機(jī)構(gòu)對(duì)本機(jī)構(gòu)參與的臨床研究?jī)?nèi)容負(fù)責(zé)。 參與機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)自身情況對(duì)多中心研究中是否采用牽頭機(jī)構(gòu)科學(xué)性審查、倫理審查意見(jiàn)進(jìn)行規(guī)定。 第二十六條 在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)立項(xiàng)審核通過(guò)時(shí)，臨床研究的有關(guān)信息應(yīng)當(dāng)在國(guó)家醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱系統(tǒng)）按要求完成上傳。鼓勵(lì)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和研究者在臨床研究提出、科學(xué)性審查、倫理審查、立項(xiàng)審核等環(huán)節(jié)，實(shí)時(shí)在系統(tǒng)上傳臨床研究有關(guān)信息。 研究者應(yīng)當(dāng)如實(shí)、準(zhǔn)確、完整填寫臨床研究信息，臨床研究管理部門、倫理（審查）委員會(huì)等應(yīng)當(dāng)分別在系統(tǒng)填寫并上傳科學(xué)性審查、倫理審查和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)立項(xiàng)審核意見(jiàn)。 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床研究信息的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性等進(jìn)行審核，并對(duì)相關(guān)內(nèi)容負(fù)責(zé)，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)審核后完成信息上傳。在系統(tǒng)填寫臨床研究信息，應(yīng)當(dāng)使用規(guī)范漢字，涉及專業(yè)術(shù)語(yǔ)的應(yīng)當(dāng)符合學(xué)術(shù)規(guī)范。 完成信息上傳的臨床研究由系統(tǒng)統(tǒng)一編號(hào)。 第二十七條 多中心研究由牽頭醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的研究者在系統(tǒng)填寫，牽頭機(jī)構(gòu)和參與機(jī)構(gòu)的臨床研究管理部門、倫理（審查）委員會(huì)根據(jù)要求在系統(tǒng)上確認(rèn)或上傳有關(guān)補(bǔ)充材料、提交審核意見(jiàn)，并分別對(duì)有關(guān)信息的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性負(fù)責(zé)。 第二十八條 完成信息上傳的臨床研究有關(guān)信息，通過(guò)系統(tǒng)或國(guó)家衛(wèi)生健康委明確的平臺(tái)向社會(huì)公開，接受同行和社會(huì)監(jiān)督。 第五章 財(cái)務(wù)管理 第二十九條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)國(guó)家法律法規(guī)規(guī)定和文件要求，建立臨床研究經(jīng)費(fèi)管理制度，對(duì)批準(zhǔn)立項(xiàng)的臨床研究經(jīng)費(fèi)納入單位收支進(jìn)行統(tǒng)一管理，專款專用。 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)內(nèi)設(shè)科室、部門和個(gè)人不得私自收受臨床研究經(jīng)費(fèi)及物品。 第三十條 研究者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)規(guī)章制度，合理使用研究經(jīng)費(fèi)，不得擅自調(diào)整或挪作他用。 第三十一條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)或研究者嚴(yán)禁違規(guī)向受試者或研究對(duì)象收取與研究相關(guān)的費(fèi)用。 第六章 實(shí)施管理 第三十二條 研究者應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的方案開展臨床研究，穩(wěn)慎、積極推動(dòng)臨床研究開展，如實(shí)記錄臨床研究過(guò)程和結(jié)果并妥善保存，配合醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及衛(wèi)生健康行政部門完成對(duì)臨床研究的監(jiān)督檢查。 第三十三條 在研究過(guò)程中，研究者需要對(duì)已立項(xiàng)的臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行變更的，應(yīng)當(dāng)向醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究管理部門報(bào)告。 臨床研究管理部門應(yīng)當(dāng)按照科學(xué)性審查和倫理審查制度組織評(píng)估，對(duì)涉及研究目的、研究方法、主要研究終點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)方法以及研究對(duì)象等實(shí)質(zhì)修改的，應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行科學(xué)性和倫理審查。 對(duì)需要重新審查的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)啟動(dòng)審查。 第三十四條 研究者可以申請(qǐng)暫?；蚪K止臨床研究。 申請(qǐng)暫停或終止臨床研究的，應(yīng)當(dāng)向臨床研究管理部門報(bào)告并說(shuō)明原因。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照臨床研究全過(guò)程管理制度，作出是否同意暫停或終止的決定。 暫停或終止的干預(yù)性臨床研究，已經(jīng)有受試者入組的，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及研究者應(yīng)當(dāng)制定方案，妥善保障已經(jīng)入組受試者的權(quán)益。 第三十五條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床研究實(shí)施全過(guò)程監(jiān)管，定期組織開展核查。主要研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)負(fù)責(zé)的臨床研究定期自查，確保臨床研究的順利進(jìn)行。 第三十六條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)臨床研究的安全性評(píng)價(jià)，制定并落實(shí)不良事件記錄、報(bào)告和處理相關(guān)的規(guī)章制度和規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)不良事件的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及時(shí)作出繼續(xù)、暫停或者終止已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床研究的決定，并妥善保障已經(jīng)入組受試者的權(quán)益。 第三十七條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立受試者爭(zhēng)議和投訴的處理機(jī)制，科學(xué)判定是否有損害及其產(chǎn)生的原因，合理劃分責(zé)任，按照約定或有關(guān)管理規(guī)定，對(duì)受到損害的受試者進(jìn)行合理的補(bǔ)償或賠償。 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立受試者和研究對(duì)象損害風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防、控制及財(cái)務(wù)保障機(jī)制。 第三十八條 臨床研究過(guò)程中出現(xiàn)如下情形之一的，在充分考慮受試者安全的前提下，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)暫停或者終止研究。 （一）存在違反法律法規(guī)、規(guī)章的行為； （二）存在違背倫理原則或科研誠(chéng)信原則的行為； （三）研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥品、醫(yī)療器械可能存在嚴(yán)重質(zhì)量缺陷； （四）發(fā)現(xiàn)臨床研究存在嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)； （五）存在商業(yè)賄賂或其他不當(dāng)利益關(guān)系； （六）違規(guī)使用研究經(jīng)費(fèi)的行為。 第三十九條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立臨床研究源數(shù)據(jù)的管理體系，實(shí)現(xiàn)集中統(tǒng)一存儲(chǔ)，保障臨床研究數(shù)據(jù)在收集、記錄、修改、處理和保存過(guò)程中的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性、規(guī)范性、保密性，確保數(shù)據(jù)可查詢、可溯源。 第四十條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)臨床研究檔案管理，如實(shí)記錄并妥善保管相關(guān)文書檔案。自研究結(jié)束之日起，檔案保存年限不少于10年。在確保安全的前提下，可以實(shí)行電子歸檔。 第四十一條 臨床研究發(fā)生啟動(dòng)、方案調(diào)整、暫停、終止、完成等情形時(shí)，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)在系統(tǒng)及時(shí)更新臨床研究信息。 第四十二條 臨床研究實(shí)行結(jié)項(xiàng)報(bào)告制度。臨床研究終止或完成時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)及時(shí)分析研究結(jié)果，形成全面、客觀、準(zhǔn)確的研究報(bào)告。 臨床研究管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)研究報(bào)告進(jìn)行審核，并對(duì)該臨床研究結(jié)項(xiàng)。 結(jié)項(xiàng)后的研究報(bào)告應(yīng)當(dāng)在系統(tǒng)上傳，并向同行公開，加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流。 第七章 監(jiān)督管理 第四十三條 省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門應(yīng)當(dāng)依托系統(tǒng)加強(qiáng)轄區(qū)內(nèi)臨床研究的監(jiān)測(cè)、評(píng)估、分析，實(shí)施監(jiān)督管理?？缡∮蜷_展的臨床研究的監(jiān)督管理，由牽頭醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)所在地省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門牽頭實(shí)施，參與醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)所在地省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門配合實(shí)施。 省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門發(fā)現(xiàn)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)違反本辦法規(guī)定，應(yīng)當(dāng)要求其立即改正，停止違規(guī)開展的研究、妥善保護(hù)受試者權(quán)益；發(fā)現(xiàn)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究管理體系及臨床研究過(guò)程管理存在系統(tǒng)性、結(jié)構(gòu)性問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)要求醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)暫停所有臨床研究，進(jìn)行整改；并按照相關(guān)法律法規(guī)給予行政處罰及處分。有關(guān)監(jiān)督檢查情況，應(yīng)當(dāng)定期通報(bào)。 被要求停止的臨床研究，由省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門在系統(tǒng)更新該臨床研究有關(guān)行政監(jiān)管信息并予以公布。 第四十四條 省級(jí)及以上衛(wèi)生健康行政部門設(shè)立的專家委員會(huì)或其遴選的專業(yè)機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)依托系統(tǒng)對(duì)轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展的臨床研究進(jìn)行技術(shù)核查，對(duì)科學(xué)性不強(qiáng)、倫理不合規(guī)、研究過(guò)程管理不規(guī)范以及違反本辦法有關(guān)規(guī)定的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)建議其所在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)停止相關(guān)研究、妥善保護(hù)有關(guān)受試者的合法權(quán)益；發(fā)現(xiàn)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究技術(shù)管理體系及臨床研究技術(shù)管理存在系統(tǒng)性、結(jié)構(gòu)性問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)建議醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)暫停所有臨床研究，進(jìn)行整改。 有關(guān)技術(shù)核查情況，應(yīng)向有關(guān)衛(wèi)生健康行政部門反饋并提出處理建議，定期向轄區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)通報(bào)。 第四十五條 醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)本機(jī)構(gòu)開展臨床研究情況的監(jiān)督檢查，發(fā)現(xiàn)研究者擅自開展臨床研究、實(shí)質(zhì)性調(diào)整研究方案未經(jīng)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或者違規(guī)收受臨床研究經(jīng)費(fèi)等，應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)規(guī)定處理。 第四十六條 未經(jīng)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，研究者擅自開展臨床研究、調(diào)整已批準(zhǔn)研究方案或者違規(guī)收受臨床研究經(jīng)費(fèi)的，省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定予以相應(yīng)處理；醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)未履行監(jiān)督管理職責(zé)的，由相關(guān)衛(wèi)生健康行政部門依法處理。構(gòu)成犯罪的，移交司法機(jī)關(guān)依法處理。 第八章 附則 第四十七條 干細(xì)胞臨床研究按照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》管理，非產(chǎn)品研制的體細(xì)胞臨床研究參照《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》管理。 第四十八條 中醫(yī)臨床研究不納入試點(diǎn)。 第四十九條 本辦法自2021年10月1日起試行，此前有關(guān)規(guī)范性文件的要求與本辦法不一致的，在試行期間，以本辦法為準(zhǔn)。 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)： 博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊(duì)伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析、生物樣本檢測(cè)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，助力客戶獲得新藥證書60多項(xiàng)、生產(chǎn)批件超過(guò)80項(xiàng)。在有豐富的臨床試驗(yàn)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，服務(wù)項(xiàng)目涵蓋臨床研究各個(gè)領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國(guó)設(shè)有40多個(gè)臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn)，與全國(guó)近600個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時(shí)性、管理臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性。
2021-09-14
?昨日（9月8日），CDE發(fā)布了《藥物臨床研究有效性綜合分析指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》和《藥物臨床試驗(yàn)隨機(jī)分配指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，兩份文件涉及藥物臨床研究有效性分析和隨機(jī)分配兩個(gè)方面，征求意見(jiàn)時(shí)間均為1個(gè)月。 《藥物臨床研究有效性綜合分析指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》共涵蓋引言，單項(xiàng)臨床研究概述，有效性結(jié)果的整體分析，亞組人群分析，與推薦給藥劑量相關(guān)的臨床信息分析，長(zhǎng)期有效性、耐受性和停藥分析，監(jiān)管考慮，參考文獻(xiàn)等8個(gè)方面，征求意見(jiàn)時(shí)間為1個(gè)月。 文件合集 《藥物臨床試驗(yàn)隨機(jī)分配指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》共涵蓋概述，臨床試驗(yàn)中常用的隨機(jī)分配方法，臨床試驗(yàn)中隨機(jī)分配的實(shí)施和管理，其他考慮，參考文獻(xiàn)等5個(gè)方面，征求意見(jiàn)時(shí)間為1個(gè)月。 文件合集 關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)：博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊(duì)伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析、生物樣本檢測(cè)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，助力客戶獲得新藥證書60多項(xiàng)、生產(chǎn)批件超過(guò)80項(xiàng)。在有豐富的臨床試驗(yàn)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，服務(wù)項(xiàng)目涵蓋臨床研究各個(gè)領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國(guó)設(shè)有40多個(gè)臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn)，與全國(guó)近600個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時(shí)性、管理臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性。
2021-09-09
今天（7月30日），由博濟(jì)醫(yī)藥提供全程CRO服務(wù)的重組人紅細(xì)胞生成素（Fc）融合蛋白注射液I期臨床研究（簡(jiǎn)稱“rhEPO-Fc項(xiàng)目”）順利完成，標(biāo)志著rhEPO-Fc項(xiàng)目整體工作穩(wěn)步快速推進(jìn)。 rhEPO-Fc項(xiàng)目是由大灣生物控股有限公司（簡(jiǎn)稱大灣生物）旗下子公司廣州太力生物醫(yī)藥科技有限公司自主研發(fā)的創(chuàng)新型1類治療用生物制品，其I期臨床研究在廣東省人民醫(yī)院開展，由博濟(jì)醫(yī)藥提供全程CRO服務(wù)。 rhEPO-Fc項(xiàng)目I期臨床試驗(yàn)結(jié)果積極。根據(jù)所得研究數(shù)據(jù)，后續(xù)臨床試驗(yàn)可根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果開發(fā)延長(zhǎng)給藥間隔之后的安全性和療效，與目前國(guó)內(nèi)2-3次/周使用的EPO相比，本品后續(xù)給藥方案有望調(diào)整至2周一次或更長(zhǎng)的間隔時(shí)間。在安全性方面，本項(xiàng)目研究過(guò)程中未發(fā)生與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件及免疫原性問(wèn)題。研究者及相關(guān)專家一致認(rèn)為，本品安全性、耐受性良好、半衰期顯著延長(zhǎng)，可以順利進(jìn)行后續(xù)的臨床研究。 大灣生物CEO及聯(lián)合創(chuàng)始人陳亮博士表示：“我們很高興能夠看到rhEPO-Fc項(xiàng)目取得階段性的進(jìn)展，這也是長(zhǎng)效EPO藥物面世的重要步驟，本次合作深刻感受到了廣東省人民醫(yī)院和博濟(jì)醫(yī)藥的專業(yè)性和執(zhí)行力。長(zhǎng)效EPO臨床項(xiàng)目順利開展，將為中國(guó)腎病患者帶來(lái)福祉！” 博濟(jì)醫(yī)藥相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，rhEPO-Fc項(xiàng)目I期臨床研究的順利完成是大灣生物、廣東省人民醫(yī)院、博濟(jì)醫(yī)藥等多方共同努力的卓越成果。在后續(xù)研究中，博濟(jì)醫(yī)藥將與各方繼續(xù)保持積極配合和緊密對(duì)接，助力rhEPO-Fc項(xiàng)目取得更大進(jìn)展，造福人類生命健康。關(guān)于大灣生物： 大灣生物總部位于香港，是一家致力于將人工智能前沿技術(shù)應(yīng)用于藥物開發(fā)平臺(tái)的高新技術(shù)企業(yè)，解決了藥物開發(fā)成功率低、周期長(zhǎng)、成本高等諸多痛點(diǎn)。公司擁有3100平方米的研發(fā)實(shí)驗(yàn)樓，成功將多個(gè)生物藥推入BLA階段，其中包括多個(gè)國(guó)家I類新藥。公司自成立以來(lái)，在開發(fā)多個(gè)國(guó)家新藥過(guò)程中，積累了大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了智能化集成數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)深度學(xué)習(xí)，將打造新一代人工智能化藥物研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)。關(guān)于博濟(jì)醫(yī)藥 臨床研究服務(wù)： 博濟(jì)醫(yī)藥擁有一支規(guī)模龐大、專業(yè)成熟的臨床研究隊(duì)伍，可提供包括醫(yī)學(xué)、項(xiàng)目管理、監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析、生物樣本檢測(cè)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)全流程解決方案。截至2020年，博濟(jì)醫(yī)藥服務(wù)的客戶超1000家，完成800多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，助力客戶獲得新藥證書60多項(xiàng)、生產(chǎn)批件超過(guò)80項(xiàng)。在有豐富的臨床試驗(yàn)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)，服務(wù)項(xiàng)目涵蓋臨床研究各個(gè)領(lǐng)域，在腫瘤、肝病、消化等創(chuàng)新藥領(lǐng)域擁有獨(dú)特的臨床服務(wù)體系。 博濟(jì)醫(yī)藥在全國(guó)設(shè)有40多個(gè)臨床監(jiān)查網(wǎng)點(diǎn)，與全國(guó)近600個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)展開合作，并運(yùn)用ORACLE OC/RDC及CTMS系統(tǒng)，控制臨床數(shù)據(jù)采集的及時(shí)性、管理臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性。
2021-07-30
本期《袁來(lái)如此》為系列文章《大分子生物分析概論》的第十三篇，旨在根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)資料，對(duì)評(píng)估藥物臨床前PK/PD時(shí)，開發(fā)和選擇LBA方法的策略作初步介紹。 由于內(nèi)容篇幅較長(zhǎng)，本文將采取上下篇形式進(jìn)行推送，敬請(qǐng)垂注！《袁來(lái)如此》專欄系廣州博濟(jì)醫(yī)藥微信公眾號(hào)打造的科普學(xué)術(shù)專欄，內(nèi)容均為博濟(jì)醫(yī)藥子公司深圳博瑞副總經(jīng)理袁智博士原創(chuàng)。1.導(dǎo)論 藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)快速的transformative的過(guò)程，其包括靶標(biāo)識(shí)別、靶標(biāo)驗(yàn)證、先導(dǎo)藥物的識(shí)別和優(yōu)化。隨著項(xiàng)目推進(jìn)經(jīng)過(guò)這些階段，對(duì)生物分析的需求也在相應(yīng)地改變。開發(fā)合適的生物分析方法可以提供藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）的寶貴數(shù)據(jù)，以支持在新藥研發(fā)項(xiàng)目不同階段中關(guān)鍵的藥效和安全性研究，從而為項(xiàng)目的進(jìn)展奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。在新藥早期的發(fā)現(xiàn)階段，會(huì)同時(shí)考慮不同藥物模式（drug modalities）的多個(gè)分子。一般有多種模式可供選擇，取決于靶標(biāo)及其位置，例如，傳統(tǒng)的小分子、多肽、單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、納米抗體、融合蛋白藥物、雙特異性生物藥和寡核苷酸。在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中，藥物的快速發(fā)現(xiàn)以及快速開發(fā)正推動(dòng)著生物分析領(lǐng)域的發(fā)展和演進(jìn)。這種演進(jìn)的主要內(nèi)容是，縮短分析運(yùn)行時(shí)間，實(shí)施multiplex分析，提高靈敏度，降低樣品體積的消耗，實(shí)現(xiàn)分析測(cè)試的自動(dòng)化。 本文關(guān)注的重點(diǎn)是臨床前蛋白藥物生物分析方法的開發(fā)策略，即LBA分析平臺(tái)的選擇和方法開發(fā)中的關(guān)鍵注意事項(xiàng)。本系列之前的文章，基本是關(guān)注用于臨床樣本分析的LBA方法。為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，在此文中僅評(píng)估用于檢測(cè)蛋白藥物的sandwich format的LBA，而蛋白藥物在大多數(shù)情況下，意味著單克隆抗體。雖然相關(guān)技術(shù)有多方面的進(jìn)步，本文將重點(diǎn)關(guān)注已經(jīng)商業(yè)化和在生物分析行業(yè)十分流行的技術(shù)。文末的參考可以引導(dǎo)讀者非常詳細(xì)地了解相關(guān)內(nèi)容。 目前最流行的3種技術(shù)是ELISA、電化學(xué)發(fā)光（ECL、MSD、NJ、USA）和Gyrolab®（Gyros Protein Technologies、Uppsala、Sweden）。 同時(shí)，本文會(huì)簡(jiǎn)要地涵蓋以下幾項(xiàng)不經(jīng)常使用但具有超高靈敏度的技術(shù)：如基于Single Molecule Array平臺(tái)（單分子陣列，Simoa™），單分子計(jì)數(shù)[SMC™]的Erenna® 平臺(tái)（Singulex Inc、CA、USA），免疫聚合酶鏈反應(yīng)平臺(tái)（immuno-polymerase chain reaction、immuno-PCR、 Imperacer®、Chimera Biotec GmbH、Dortmund、Germany）。另外，還會(huì)簡(jiǎn)要介紹multiplexing的Luminex平臺(tái)（Luminex xMAPR、Luminex Corporation、TX、USA）。在藥物發(fā)現(xiàn)階段，分析方法開發(fā)是生物分析的主要內(nèi)容之一，同時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別考慮評(píng)估耐受性（tolerance）和分子完整性（molecular integrity）。2.臨床前LBA方法的關(guān)鍵參數(shù) 用于藥物發(fā)現(xiàn)階段的生物分析方法有5個(gè)重要參數(shù)：樣品體積要求，定量的動(dòng)態(tài)范圍，測(cè)試運(yùn)行時(shí)間，靈敏度和自動(dòng)化程度。本文將簡(jiǎn)要地評(píng)估這些參數(shù)，并介紹這些參數(shù)在選擇檢測(cè)平臺(tái)時(shí)發(fā)揮的重要作用。 1) 樣本體積消耗 從小鼠身上單次采集的血清或血漿樣本的體積約為50ml。隨著在動(dòng)物研究中嘗試實(shí)施3R（替換replacement，減少reduction 和細(xì)化refinement ），生物分析業(yè)界正在探索多種微體積采樣方法，而這將進(jìn)一步大幅度地減少樣本體積。另外，在分析小鼠腦脊液等基質(zhì)的樣本時(shí)，只有2-5ml的體積可用?？紤]到有可能意外損失樣本，故從動(dòng)物獲得的樣本體積應(yīng)足以分析樣本至少兩次。因此，應(yīng)當(dāng)首選能夠使用低樣本體積的分析技術(shù)和平臺(tái)。 2) 定量動(dòng)態(tài)范圍 能夠在寬廣的動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)，至少包含3-4個(gè)數(shù)量級(jí)，進(jìn)行定量分析是極其有益的。對(duì)于PK分析，這允許較高的最小稀釋要求（minimum required dilution，MRD），以盡量減少樣本基質(zhì)效應(yīng)，同時(shí)為低劑量給藥的樣本提供所需的定量靈敏度。同樣，對(duì)于PD，它允許在更寬廣的范圍內(nèi)測(cè)試平行性（parallelism），從而允許對(duì)含有高濃度生物標(biāo)志物的樣品進(jìn)行大幅度的稀釋。對(duì)于生物標(biāo)志物測(cè)量，稀釋還有助于最大限度地減少樣本和基于緩沖液的標(biāo)準(zhǔn)曲線（替代基質(zhì)）之間的基質(zhì)差異，從而更精確地生成定量數(shù)據(jù)。 3) 分析運(yùn)行時(shí)間 分析運(yùn)行時(shí)間是實(shí)施PK/PD樣本分析所需時(shí)間，假定使用之前已為該應(yīng)用開發(fā)分析方法，這也意味著假定試劑已標(biāo)記，緩沖液已制備，并且相關(guān)儀器也已準(zhǔn)備就緒。在non-GLP臨床前生物分析實(shí)驗(yàn)室中，時(shí)間是至關(guān)重要的；在大多數(shù)情況下，最終目標(biāo)是提供可靠，且可以重現(xiàn)的數(shù)據(jù)，同時(shí)保持較短的分析運(yùn)行時(shí)間。這就提高了實(shí)驗(yàn)室的效率，并允許該部門同時(shí)支持多個(gè)項(xiàng)目。分析96樣本微孔板的運(yùn)行時(shí)間可以在1-5小時(shí)的范圍之間，具體取決于采用的分析技術(shù)（對(duì)于某些分析技術(shù)，有額外的隔夜捕獲步驟overnight capture step）。 4) 靈敏度 大多數(shù)傳統(tǒng)的單克隆抗體的PK定量LLOQ在幾個(gè)ng/ml范圍。一些高效力藥物分子（需要低劑量）和低豐度（或下調(diào)了的）的生物標(biāo)志物可能需要更高的靈敏度。應(yīng)當(dāng)依據(jù)個(gè)案的情況為這些應(yīng)用選擇相應(yīng)的分析平臺(tái)。此外，高靈敏度的分析方法是高度依賴所使用的試劑，因此獲得高特異性和高親和力的試劑可以大大提高定量的靈敏度。提升分析靈敏度也同時(shí)降低了對(duì)樣本體積的要求，見(jiàn)1）。 5) 自動(dòng)化 自動(dòng)化平臺(tái)可縮短分析人員操作的時(shí)間，提高生物分析部門的效率。在臨床前藥物開發(fā)的環(huán)境中，分析平臺(tái)的完全自動(dòng)化，在需要開發(fā)分析方法且進(jìn)行常規(guī)樣本分析的情況下是非常有益的。同時(shí)，對(duì)于方法開發(fā)，優(yōu)化和因基質(zhì)或物種變化而進(jìn)行的方法認(rèn)證，需要能夠修改自動(dòng)化平臺(tái)上的檢測(cè)方法的靈活性。 除了分析測(cè)試自動(dòng)化之外，還可以自動(dòng)化地制備標(biāo)準(zhǔn)品（standards）和質(zhì)量控制樣品（QCs），從而節(jié)省時(shí)間，降低珍貴參照（比）物料（reference material）的使用和成本，并減少手動(dòng)移液產(chǎn)生的誤差。一些分析測(cè)試平臺(tái)，如Gyrolab，允許檢測(cè)的全自動(dòng)化，而Hamilton和HPD300這樣的平臺(tái)，則可以允許自動(dòng)化移液體，或制備標(biāo)準(zhǔn)品和QCs。超高靈敏度的Simoa™平臺(tái)也支持自動(dòng)化地樣本檢測(cè)。3.臨床前LBA免疫測(cè)試平臺(tái) 目前，有多種LBA測(cè)試平臺(tái)在新藥開發(fā)中得到應(yīng)用。表1列出了若干LBA測(cè)試平臺(tái)及其比較。本文將進(jìn)一步介紹其中幾種在生物分析行業(yè)中應(yīng)用比較廣泛的平臺(tái)。由于為臨床前研究開發(fā)分析方法所選擇的LBA平臺(tái)，很可能會(huì)繼續(xù)在臨床研究中繼續(xù)使用，因此，選擇合適的測(cè)試平臺(tái)，將會(huì)是影響深遠(yuǎn)的一個(gè)重大決定。表1. 若干LBA測(cè)試平臺(tái)相關(guān)特征的比較備注：上表中的方法未全部在文中詳細(xì)介紹。 近年來(lái)，一系列immunoassay的新技術(shù)，特別是基于微（磁）珠（beads，magnetic，etc.）的技術(shù)，從測(cè)試格式的物理學(xué)/物理化學(xué)層次，待測(cè)物的捕獲，檢測(cè)信號(hào)的收集/放大，數(shù)據(jù)處理等方面，實(shí)現(xiàn)了顯著改善，并取得了相當(dāng)?shù)纳虡I(yè)性成功，雖然這些新方法在化學(xué)和生物學(xué)層次，仍然是基于抗體-抗原的結(jié)合作用以及基本的夾心式immunoassay。本文選擇若干得到廣泛商業(yè)應(yīng)用的測(cè)試平臺(tái)，及其在臨床前生物分析方法開發(fā)的應(yīng)用作初步介紹，希望起到拋磚引玉的目的，引發(fā)更多關(guān)于新的分析測(cè)試技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用的相關(guān)討論、交流和研究。ELISA平臺(tái) ELISA是生物制藥行業(yè)內(nèi)外使用最廣泛的配體結(jié)合式（LBA）檢測(cè)平臺(tái)。ELISA的測(cè)試格式包括直接式、間接式和夾心式；ELISA經(jīng)常用作與開發(fā)中的新分析平臺(tái)進(jìn)行比較的基礎(chǔ)；在96孔板上，通常對(duì)樣本進(jìn)行復(fù)孔（duplicate）測(cè)定，手動(dòng)或半自動(dòng)運(yùn)行。通常使用比色法的檢測(cè)試劑，但有時(shí)也使用其他檢測(cè)試劑，如發(fā)光（luminescence）和熒光（fluorescence）。通常，對(duì)ELISA方法，需要監(jiān)測(cè)試劑，如抗體（antibodies）、配體（ligands）、緩沖液（buffers）以及批次的變化。 幾十年來(lái)，傳統(tǒng)的ELISA一直是蛋白質(zhì)定量分析最常用的技術(shù)，因此也是最可靠的技術(shù)之一。即使在今天，大多數(shù)生物標(biāo)志物的商業(yè)檢測(cè)試劑盒都是基于ELISA的。多數(shù)新分析技術(shù)都與作為金標(biāo)準(zhǔn)的ELISA比較。但是，這種分析技術(shù)也有缺點(diǎn)，例如，測(cè)試運(yùn)行時(shí)間約長(zhǎng)為 4-5 小時(shí)，樣品體積消耗大（測(cè)定體積為100 ml），靈敏度低與LLOQ在大多數(shù)情況下接近低-中ng/ml，以及狹窄定量動(dòng)態(tài)范圍（2-3 數(shù)量級(jí)）。這項(xiàng)技術(shù)對(duì)于某些臨床前生物分析的應(yīng)用仍然很有吸引力，比如血清單克隆抗體的PK。該平臺(tái)還提供了在方法開發(fā)早期階段評(píng)估測(cè)試方法不同部分的靈活性。表2列出了不同檢測(cè)平臺(tái)的性能，以一個(gè)mAb藥物為例。表2. 與ELISA比色法檢測(cè)相比較，一個(gè)mAb在若干檢測(cè)平臺(tái)上LBA方法參數(shù)的比較備注：上表中的方法未全部在文中詳細(xì)介紹。電化學(xué)發(fā)光(Electrochemiluminescence，MSD)平臺(tái)MSD平臺(tái)是一種基于微孔板的測(cè)試格式，它利用電化學(xué)發(fā)光（ECL）信號(hào)進(jìn)行檢測(cè)。在這個(gè)平臺(tái)上，免疫測(cè)試格式類似于用于藥物定量和target sample measurements的典型ELISA格式，但預(yù)計(jì)靈敏度會(huì)因使用化學(xué)發(fā)光而增加。MSD平臺(tái)似乎主要在檢測(cè)信號(hào)的產(chǎn)生和收集上，相對(duì)于ELISA有顯著改善：MSD采用SULFO-TAG（三聯(lián)吡啶釕）是一種發(fā)光底物，其分子量約為1000Da（大約是HRP的1/40），因此空間位阻小，易于標(biāo)記抗體，且不易妨礙其與待測(cè)物或其它抗體的結(jié)合。SULFO-TAG在陽(yáng)極表面失去電子，發(fā)生氧化，在三丙胺陽(yáng)離子自由基的催化及三角形脈沖電壓激發(fā)下，可產(chǎn)生高效、穩(wěn)定、連續(xù)的電化學(xué)發(fā)光信號(hào)，使得檢測(cè)信號(hào)增強(qiáng)并穩(wěn)定（見(jiàn)圖1）。圖1. MSD的電化學(xué)發(fā)光產(chǎn)生的檢測(cè)信號(hào) MSD的電化學(xué)發(fā)光技術(shù)在生物分析行業(yè)廣受歡迎。它保持了ELISA格式的優(yōu)點(diǎn)，如方法開發(fā)的靈活性，另外在其它領(lǐng)域也非常出色，如較小的樣品體積要求（測(cè)定體積為25–30 ml），更高的靈敏度（低-中pg/ml）和寬泛的動(dòng)態(tài)范圍（4-5個(gè)數(shù)量級(jí)）。當(dāng)以均相的測(cè)試格式運(yùn)行時(shí)，此平臺(tái)可能受到鉤效應(yīng)（hook effect）的影響。鉤效應(yīng)起源于不合適的抗體-抗原濃度比例，但是可以減輕甚至消除的。此外，試劑和微孔板容易有批次間的變化，因此，強(qiáng)烈建議在批次之間進(jìn)行交叉比較。 MSD微孔板的孔底為石墨底，捕獲抗體包被載量可提升10-50倍，檢測(cè)范圍比ELISA擴(kuò)展了10-100倍，定量動(dòng)態(tài)范圍高達(dá)5-6個(gè)數(shù)量級(jí)，靈敏度可提升10-1000倍（fg/ml-pg/ml級(jí)別）。根據(jù)對(duì)血清免疫學(xué)中的“帶現(xiàn)象”的理解，可推測(cè)：包被抗體載量可以根據(jù)檢測(cè)靈敏度的需要進(jìn)行調(diào)整，以避免鉤效應(yīng)（hook effect）。分析運(yùn)行時(shí)間接近約3-4小時(shí)，但考慮到該平臺(tái)提供的其它優(yōu)勢(shì)，測(cè)試時(shí)間可被視為一個(gè)合理的折中。該平臺(tái)允許同時(shí)運(yùn)行多個(gè)96孔板，因此在分析數(shù)百個(gè)樣品時(shí)，測(cè)試一個(gè)或多個(gè)96孔板也只需要基本相同的時(shí)間，這一點(diǎn)可能非常有利。此平臺(tái)不是自動(dòng)化的，因?yàn)樗枰治鋈藛T參與每個(gè)步驟。此外，該平臺(tái)還提供與實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）的集成和US FDA 21 CFR part 11的合規(guī)性，允許分析方法結(jié)果容易地轉(zhuǎn)移到GLP的環(huán)境中。Gyrolab平臺(tái) Gyrolab是一個(gè)非96微孔板的免疫測(cè)試平臺(tái)，具有液體處理功能（liquid handling capability），使用小體積的樣本和試劑在光盤（CD）上實(shí)施免疫測(cè)定。該測(cè)試格式使用biotinylated捕獲試劑和標(biāo)記有fluorophore的檢測(cè)試劑，在納升體積的使用親和力微珠填料的捕獲柱（nanoliter volume affinity capture column）上進(jìn)行測(cè)試。利用CD的微觀結(jié)構(gòu)確定樣品和試劑的體積，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)CD將樣本加到捕獲柱上。在每個(gè)CD上，有96（在1000nlCD上）-112（在20或200nl CD上）個(gè)微觀結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生96-112個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)（1小時(shí)/CD運(yùn)行時(shí)間）。在Gyrolab工作站上，樣品處理完全自動(dòng)化，液體處理臂將樣品和試劑從微孔板轉(zhuǎn)移到CD，并通過(guò)激光/檢測(cè)器測(cè)定每個(gè)捕獲柱的熒光信號(hào)。基礎(chǔ)的Gyrolab xPlore™ 允許無(wú)人值守地一次分析1張CD，而Gyrolab xPand™允許分析多達(dá)5張CD（即480-560個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)）。在大多數(shù)情況下，動(dòng)態(tài)范圍為3-4個(gè)數(shù)量級(jí)。該平臺(tái)的靈敏度可與MSD的ECL平臺(tái)（低-中pg/ml）相媲美。 Gyrolab是一個(gè)自動(dòng)化的微流體系統(tǒng)（microfluidic system），且其離心操作能夠高效地處理微量體積，因此大多數(shù)重復(fù)(duplicate）分析只需要小于5ml的樣本體積，就可以從同一微孔板重新分析未使用的樣品。該平臺(tái)使用包被了捕獲抗體的微珠來(lái)捕獲待測(cè)物，與下面討論的Luminex和Simoa平臺(tái)在捕獲待測(cè)物的原理上，即在更大的固相表面積上有更多的捕獲抗體（與ELISA相比），似乎有異曲同工之妙，總體效果是提升了捕獲待測(cè)物的效率，提升了靈敏度。Gyrolab的一個(gè)出色特點(diǎn)是，可以選擇不同的CD來(lái)調(diào)整定量的動(dòng)態(tài)范圍，以滿足對(duì)低或高濃度樣本的分析。該分析技術(shù)平臺(tái)對(duì)于大分子的常規(guī)臨床前PK/PD分析無(wú)疑是非常有效的。此平臺(tái)在縮短檢測(cè)時(shí)間方面非常有效，無(wú)需人工移液和參與分析的每一步驟。這使得該平臺(tái)對(duì)開發(fā)方法和分析樣本都極具吸引力。此外，該平臺(tái)還提供實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)集成和FDA 21 CFR part 11合規(guī)性，能夠?qū)⒎治龇椒ㄝp松地轉(zhuǎn)移到GLP環(huán)境中去。 Gyros的一個(gè)可能缺點(diǎn)是，如果以基于微孔板格式開發(fā)了分析方法檢測(cè)，則相同的試劑在轉(zhuǎn)移到Gyros時(shí)可能會(huì)性能欠佳，并且可能需要顯著地優(yōu)化才能獲得最佳性能。這是因?yàn)镚yros的孵育時(shí)間極短，需要高結(jié)合效率的捕獲試劑，而基于微孔板的檢測(cè)則不需要這種試劑，因?yàn)檩^長(zhǎng)的孵育時(shí)間抵消了該需求。因此，如果使用Gyros，則需要在同一平臺(tái)對(duì)試劑進(jìn)行篩選，然后測(cè)試其分析性能，并開發(fā)完整的分析方法。BIAcore平臺(tái) 基于BIAcore平臺(tái)的藥物分析，依賴于待測(cè)物與固定在傳感器芯片（sensor chip surface）表面的待測(cè)物特異的試劑的相互作用。BIAcore實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)該結(jié)合相互作用，并讀出以相對(duì)響應(yīng)單元（relative response units，RU）為單位的響應(yīng)，該響應(yīng)與Surface Plasmon Resonance（SPR）角度的變化相關(guān)，并且由傳感器芯片表面的液體薄膜的折射率變化所決定。折射率的變化與芯片表面結(jié)合的質(zhì)量成正比。這種實(shí)時(shí)的無(wú)標(biāo)記技術(shù)與典型的免疫測(cè)定法有很大的不同，免疫測(cè)定法需要多個(gè)孵育和洗滌步驟，以及用于信號(hào)讀出的標(biāo)記檢測(cè)抗體（labeled detection antibody）。對(duì)于臨床前藥物分析，可以將抗藥物特異性抗體固定在芯片表面實(shí)施通用化檢測(cè)，當(dāng)樣本流經(jīng)分析隔室（cell）時(shí)，該抗體將結(jié)合樣本中所含有的mAb藥物。其它方式，如在芯片上固定待測(cè)物，也可用于特定的定量分析。對(duì)于此平臺(tái)，在驗(yàn)證期間必須經(jīng)過(guò)10個(gè)周期的殘留（carry-over）測(cè)試，并且還應(yīng)確定最大信號(hào)值（相對(duì)于背景值）的信號(hào)噪聲比（signal-to-noise ratio），以評(píng)估樣本分析期間的方法運(yùn)行性能。此外，還必須評(píng)估在執(zhí)行大批量樣本分析的較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)的芯片穩(wěn)定性（分析方法是特定于所使用的芯片類型）。由于該平臺(tái)通常運(yùn)行一夜或更長(zhǎng)時(shí)間，故樣本和試劑的穩(wěn)定性必須比典型的免疫測(cè)試方法具有更長(zhǎng)的短期穩(wěn)定性（超過(guò)24小時(shí)），而且在Biacore T200上，樣本的總通量（overall sample throughput）較低。此外，單個(gè)分析運(yùn)行需要包含校準(zhǔn)曲線后和運(yùn)行序列中間隔的QC樣本。通常，這對(duì)應(yīng)于一個(gè)微孔板的校準(zhǔn)品（calibration standards，Cs）和樣本。 可以對(duì)BIAcore實(shí)施IQ/OQ/PQ驗(yàn)證，以滿足符合21 CFR Part 11的要求。使BIAcore儀器達(dá)到GLP合規(guī)的狀態(tài)不是一個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程，需要投入大量時(shí)間來(lái)處理數(shù)據(jù)傳輸（data transfer）和合適的校準(zhǔn)（隨時(shí)間推移的）等問(wèn)題。 該測(cè)試平臺(tái)更多地用于LBA關(guān)鍵試劑的篩選和表征。LBA關(guān)鍵試劑一般定義為：對(duì)待測(cè)物（analyte）特異性的LBA分析試劑，如抗體、多肽、蛋白質(zhì)、耦合物（標(biāo)記），作為試劑的藥物和ADA試劑（陽(yáng)性和陰性對(duì)照品）。多通道（multiplexing）分析技術(shù) Multiplexing測(cè)試方法可以節(jié)省時(shí)間和寶貴的樣品。但是，存在一個(gè)局限：即它們經(jīng)過(guò)嚴(yán)格優(yōu)化，只能在指定范圍和基質(zhì)中使用。不同的待測(cè)物對(duì)不同的基質(zhì)和稀釋的反應(yīng)不同，因此，對(duì)于某個(gè)待測(cè)物，優(yōu)化參數(shù)的偏差可能需要重新優(yōu)化整個(gè)multiplexing檢測(cè)方法。在臨床前生物分析中，需要探索了解多種藥物、多個(gè)藥物變異體、多種藥物的組合和多種生物標(biāo)志物。因此，檢測(cè)的靈活性是非常關(guān)鍵的，對(duì)此multiplexing可能幫助意義不是很大。 在樣本體積十分有限的特殊情況下，可以探索multiplexing。允許自主開發(fā)multiplexing方法的平臺(tái)包括：Luminex的xMAP技術(shù)，使用獨(dú)特的dyed beads，并取決于所使用的儀器（MAGPIX、LUMINEX 200或FLEXMAP 3D），可以分析50-500待測(cè)物；Quanterix SR-X，使用6個(gè)獨(dú)特的磁珠，可以multiplexing多達(dá)6個(gè)待測(cè)物；Quanterix SP-X可以multiplexing到10個(gè)待測(cè)物，使用其基于平面陣列的空間分離的化學(xué)發(fā)光成像技術(shù)。其中，MSD允許從黃金標(biāo)準(zhǔn)的singleplex平臺(tái)直接轉(zhuǎn)換到U-PLEX平臺(tái)進(jìn)行檢測(cè)；Quanterix的SR-X和SP-X平臺(tái)在multiplexing時(shí)能夠提供超高靈敏度。Luminex平臺(tái) 常用的Luminex®100/200™系統(tǒng)是基于流式細(xì)胞學(xué)（flow cytometry）原理的靈活程度很高的分析儀。該系統(tǒng)使用很小的樣本體積，在單個(gè)微孔板的孔/井中multiplex（同時(shí)測(cè)定）多達(dá)100個(gè)待測(cè)物。該平臺(tái)可以操作許多檢測(cè)格式，包括核酸測(cè)試方法（nucleic acid assays）、受體-配體測(cè)試方法（receptor-ligand assays）、免疫測(cè)試方法（immunoassays）和酶測(cè)試方法（enzymatic assays），并提供快速且經(jīng)濟(jì)高效的生物測(cè)試結(jié)果。 該系統(tǒng)是xMAP® 3個(gè)核心檢測(cè)技術(shù)的組合。第1個(gè)是xMAP微球，這是一個(gè)熒光染色，微米大小的聚苯乙烯微球系列，既作為標(biāo)識(shí)符，又充當(dāng)建立測(cè)試方法的固體表面。第2個(gè)是基于流式細(xì)胞學(xué)的儀器（flow cytometry-based instrument），Luminex 100/200分析儀集成了關(guān)鍵的xMAP檢測(cè)組件，如激光、光學(xué)器件、流體技術(shù)和高速數(shù)字信號(hào)處理器。第3個(gè)組件是xPONENT®軟件，它專門設(shè)計(jì)為基于方案（protocol-based）的數(shù)據(jù)采集方式，具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)回歸分析的能力。 Luminex利用特定染料的珠子（beads），該珠子包被有特定的抗待測(cè)物抗體。添加待測(cè)物孵育后，再添加熒光標(biāo)記的抗體，以檢測(cè)和定量待測(cè)物。此項(xiàng)技術(shù)使用供應(yīng)商預(yù)先生產(chǎn)的試劑盒，主要用于PD檢測(cè)，即生物標(biāo)志物的定量分析，并且采用多通路檢測(cè)（multiplexing）的方式。商業(yè)化的試劑盒數(shù)量巨大，據(jù)稱達(dá)1,300余種。一個(gè)樣本可以用于測(cè)定多個(gè)待測(cè)物，據(jù)稱最多可達(dá)500個(gè)，并且可以對(duì)每種待測(cè)物設(shè)置接受標(biāo)準(zhǔn)。不足之處是：不同待測(cè)物珠子（analyte beads）有交互干擾（cross-talk）的傾向，而且測(cè)試方法對(duì)光敏感，因此必須采取特殊的預(yù)防措施。超高靈敏的定量分析技術(shù) 對(duì)于某些藥物和樣本基質(zhì)，可能需要具有fg/ml-低pg/ml的超高靈敏度的定量分析方法。相關(guān)狀況包括定量低豐度的生物標(biāo)志物，對(duì)強(qiáng)效藥物分子的PK分析和定量極易受到基質(zhì)效應(yīng)影響的待測(cè)物，顯然，大幅度稀釋樣本會(huì)提升對(duì)測(cè)定平臺(tái)靈敏度和定量動(dòng)態(tài)范圍的要求。 目前，允許自主開發(fā)方法的超高靈敏度的定量分析平臺(tái)包括來(lái)自Quanterix，基于Simoa™的數(shù)字化ELISA，來(lái)自Singulex的使用單分子計(jì)數(shù)（single molecule counting）的Erenna™，以及來(lái)自Chimera Biotec GmbH的基于免疫PCR（immuno-PCR）的Imperacer。 之前已經(jīng)發(fā)表的文章詳細(xì)評(píng)估了這3種超高靈敏度的分析技術(shù)，以及其它不太流行的分析技術(shù)。這3種技術(shù)都是需要供應(yīng)商提供檢測(cè)方法的分析儀器，但都允許用戶自主開發(fā)檢測(cè)方法。當(dāng)擁有實(shí)時(shí)定量PCR（qPCR）儀器（thermal cycler fitted with a fluorimeter）時(shí)，還可以獨(dú)立于供應(yīng)商提供的試劑或儀器開發(fā)Immuno-PCR方法。在使用這些技術(shù)時(shí)，需要特別注意一些非常規(guī)情況，包括Simoa™ 的磁珠偶合，DNA與檢測(cè)試劑的偶合，以及無(wú)污染地操作immuno-PCR。基于單分子陣列（Simoa™）的數(shù)字化ELISA 來(lái)自Quanterix公司的Simoa™數(shù)字化ELISA是一個(gè)很有前途的平臺(tái)，它可以使蛋白質(zhì)定量達(dá)到fg/ml。該技術(shù)采用基于微觀順磁珠（microscopic paramagnetic bead）的免疫測(cè)試方法，并結(jié)合獨(dú)特的信號(hào)檢測(cè)和數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)。數(shù)字化ELISA分2個(gè)階段實(shí)施。在捕獲抗原的第1階段，涂有捕獲試劑的微觀磁珠與樣品混合，然后加入生物素標(biāo)記的檢測(cè)抗體（biotinlabeled detection antibody）和鏈球菌素-β-半乳糖酶（streptavidin–b-galactosidase）。然后，這些珠子被加載到光盤上，光盤上裝有一系列體積為飛升（femtoliter）大小的微井陣列。每個(gè)微井的直徑為4.5mm，能夠容納直徑為2.7mm的珠子數(shù)目只能為1或者為0。被硅膠墊片密封的微井含有熒光底物，其用于信號(hào)生成和放大（圖2）。Simoa™ 技術(shù)在定量分析的第二階段采用了獨(dú)特的信號(hào)檢測(cè)系統(tǒng)。微井（50飛升）中濃度相對(duì)較高的發(fā)出熒光的產(chǎn)物（陽(yáng)性事件）和白光散射（white light scattering）測(cè)定的總珠子負(fù)載可以由標(biāo)準(zhǔn)的CCD攝像機(jī)輕松地檢測(cè)到和記錄。通過(guò)改進(jìn)幾個(gè)檢測(cè)步驟，Simoa™ 實(shí)現(xiàn)了超高靈敏度。圖2. 在飛升體積（femtoliter）的井陣列中裝載，密封和成像單個(gè)順磁珠 因?yàn)樵?00mL的反應(yīng)體積中有約200,000個(gè)磁珠，而每個(gè)磁珠捕獲約80,000個(gè)抗體分子，抗體-待測(cè)蛋白的比值和平衡允許高效地在給定的示例中，>70%捕獲待測(cè)物。由于溶液中有這么多的磁珠，而且可以在溶液中運(yùn)動(dòng)，所以捕獲效率進(jìn)一步提高，因?yàn)槊總€(gè)目標(biāo)蛋白在不到1分鐘時(shí)間內(nèi)就會(huì)遇到磁珠。這與傳統(tǒng)的LBA方法中，固定在一個(gè)表面的捕獲抗體與待測(cè)物的緩慢結(jié)合完全相反。另外，優(yōu)化了的biotin-labeled detection antibody與streptavidin–b-galactosidase之間的比值，可減少檢測(cè)背景并最大化特定信號(hào)的采集。與Simoa™檢測(cè)系統(tǒng)相結(jié)合，相關(guān)熒光信號(hào)可以通過(guò)熒光底物（fluorogenic substrate）的酶消化（enzymatic digestion），而進(jìn)一步放大。 Simoa™ 檢測(cè)系統(tǒng)能夠檢測(cè)到單個(gè)結(jié)合事件（a single binding event），該事件可以在低濃度下以數(shù)字方式獲得（靈敏度增高，數(shù)字化ELISA），或在高濃度模式下以模擬的方式獲得（擴(kuò)展了的定量動(dòng)態(tài)范圍）。熒光用于檢測(cè)酶活性，并能夠測(cè)定每個(gè)磁珠上酶的平均值。與下面描述的Erenna®平臺(tái)一樣，結(jié)合數(shù)字式和模擬式的讀數(shù)功能，可以實(shí)現(xiàn)非常寬廣的定量動(dòng)態(tài)范圍。由于最終信號(hào)采集是在平面陣列上完成標(biāo)準(zhǔn)成像，因此與使用 Erenna®等流體系統(tǒng)的數(shù)值讀出相比，數(shù)據(jù)采集更快。 盡管Erenna® 和Simoa™ 平臺(tái)具有數(shù)字讀出和寬廣的定量動(dòng)態(tài)范圍等共同點(diǎn)，但Simoa™ 平臺(tái)是一個(gè)完全自動(dòng)化的系統(tǒng)，該儀器可以實(shí)施樣品稀釋（高達(dá)1:10稀釋），混合，洗滌，孵化和數(shù)據(jù)采集步驟。Simoa™ 能夠同時(shí)測(cè)定多達(dá)10種不同的待測(cè)物（multiplexing）。這是通過(guò)對(duì)單個(gè)捕獲抗體使用不同的dye linkers來(lái)實(shí)現(xiàn)的。之后，對(duì)陣列進(jìn)行多個(gè)波長(zhǎng)的熒光成像，以識(shí)別擁有不同dye linkers的亞組，并確定是否存在enzyme reporter標(biāo)記。與Singulex和Quanterix一樣，有許多試劑盒可供選擇。也可以“定制”開發(fā)，或“自主開發(fā)”分析方法。 憑借較高的靈敏度、multiplexing和自動(dòng)化功能，該平臺(tái)看起來(lái)非常理想。Simoa™平臺(tái)與LIMS系統(tǒng)兼容，其軟件滿足監(jiān)管級(jí)別的生物分析據(jù)FDA 21 CFR part 11的合規(guī)性要求。筆者認(rèn)為該平臺(tái)因其超高靈敏度（可以使用微量樣本體積）和自動(dòng)化操作，在相當(dāng)?shù)某潭壬峡梢蕴娲鶪yrolab平臺(tái)，用于臨床前PK樣本分析。Singulex Erenna®平臺(tái) Erenna®免疫測(cè)試系統(tǒng)利用兩步的過(guò)程實(shí)現(xiàn)超高靈敏度定量分析（ultrasensitive assays）。最初，使用biotinylated capture試劑和熒光標(biāo)記檢測(cè)試劑，在96孔板中實(shí)施基于珠子（beads）的夾心式測(cè)試格式。從珠子上洗脫的被捕獲待測(cè)物被轉(zhuǎn)移到一個(gè)384孔的讀取板（reading plate），然后將該讀取板放置到檢測(cè)儀器上。然后樣本一個(gè)接一個(gè)地通過(guò)毛細(xì)管進(jìn)入flow cell，并在其中實(shí)施激光誘導(dǎo)的單分子檢測(cè)分析。該平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)是寬廣的定量動(dòng)態(tài)范圍，其通過(guò)獨(dú)特的軟件曲線擬合算法實(shí)現(xiàn)。該算法利用了多次讀數(shù)，提升了靈敏度。 與其它測(cè)試平臺(tái)相比，檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，但一些線下的自動(dòng)化設(shè)備可用于洗滌和轉(zhuǎn)移步驟。該平臺(tái)通常用于PD檢測(cè)，但也可用于PK定量分析。對(duì)供應(yīng)商生產(chǎn)和供應(yīng)的試劑盒，其穩(wěn)定性必須由最終用戶評(píng)估，因?yàn)樵噭┑姆€(wěn)定性通常是未知的。此外，可以購(gòu)買通用試劑，以開發(fā)內(nèi)部的檢測(cè)試劑，而且，基于微孔板的格式也能兼容使用96或384孔板的平臺(tái)。供應(yīng)商建議對(duì)校準(zhǔn)品（Cs）進(jìn)行3次復(fù)測(cè)（triplicate），以便在低濃度下進(jìn)行精確分析?？梢酝ㄟ^(guò)IQ/OQ程序，與內(nèi)部PQ相結(jié)合，驗(yàn)證Erenna®平臺(tái)。如果將Erenna®與LIMS結(jié)合，以實(shí)施監(jiān)管級(jí)生物分析，則一個(gè)選擇是使用讀出的三個(gè)信號(hào)之一進(jìn)行濃度分析。但是，動(dòng)態(tài)范圍和靈敏度可能會(huì)受到影響，具體取決于選擇哪個(gè)讀出的信號(hào)。Immuno-PCR (Polymerase Chain Reaction) Immuno-PCR（Chimera）是一種擴(kuò)增免疫測(cè)試技術(shù)（signal amplification immunoassay）。它涉及DNA標(biāo)記的檢測(cè)抗體的擴(kuò)增，從而提高靈敏度。與ELISA中使用的抗體-酶偶合物（antibody–enzyme conjugates）不同，IPCR中的關(guān)鍵試劑是抗體-DNA偶合物（antibody–DNA conjugates），其中一個(gè)DNA標(biāo)記（marker）與檢測(cè)抗體相偶合。然后，將DNA polymerase加入到反應(yīng)主混合物之中，就可以放大檢測(cè)信號(hào)，并通過(guò)定量PCR（qPCR）而定量測(cè)定DNA-marker的濃度，從而定量分析analyte–antibody immunocomplex。因此，該技術(shù)主要改進(jìn)了檢測(cè)信號(hào)的放大方法。但是，如果檢測(cè)抗體與血清或血漿中的成分發(fā)生交叉反應(yīng)，該平臺(tái)可能容易受到強(qiáng)大基質(zhì)效應(yīng)的影響。因此，在方法驗(yàn)證期間必須評(píng)估信噪比，并用于確定樣本分析期間方法的性能。 該平臺(tái)的優(yōu)點(diǎn)包括寬廣的定量動(dòng)態(tài)范圍和提升了的靈敏度，這對(duì)PD分析是很有益的。與 Erenna®平臺(tái)一樣，檢測(cè)試劑高度依賴于供應(yīng)商，對(duì)于大批量樣本分析來(lái)說(shuō)，成本可能很高。如同MSD、Erenna®和其它基于珠子的平臺(tái)一樣，應(yīng)特別注意標(biāo)記試劑和微孔板批次的變化。由于該平臺(tái)依賴于PCR技術(shù)，因此在處理樣本、試劑和移液器槍頭時(shí)必須小心謹(jǐn)慎，以避免污染。此外，數(shù)據(jù)分析可能也會(huì)較為麻煩（cumbersome）。7. 特別聲明 本文如有疏漏和誤讀相關(guān)指南和數(shù)據(jù)的地方，請(qǐng)讀者評(píng)論和指正。所有引用的原始信息和資料均來(lái)自已經(jīng)發(fā)表學(xué)術(shù)期刊, 官方網(wǎng)絡(luò)報(bào)道等公開渠道, 不涉及任何保密信息。 參考文獻(xiàn)的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價(jià)值的文獻(xiàn)及其評(píng)估。參 考 文 獻(xiàn) 1. 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2021-07-29
